民族藥理: 浙江中醫(yī)藥大學(xué)揭示歸芪益腎顆粒抗腎纖維化機(jī)制！靶向PI3K/AKT通路，為腎病治療提供新策略~

【寫在前面】：慢性腎臟病（CKD）是全球性的健康挑戰(zhàn)，其中腎纖維化是導(dǎo)致腎功能喪失的“終末通路”。傳統(tǒng)中藥如何在其中發(fā)揮獨(dú)特作用？這項(xiàng)最新研究首次系統(tǒng)揭示了臨床驗(yàn)方歸芪益腎顆粒通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路緩解腎纖維化的全過(guò)程，并精準(zhǔn)鎖定8種直達(dá)腎臟的活性成分。本期為您深度解讀這項(xiàng)發(fā)表于Journal of Ethnopharmacology（民族藥理學(xué)）的高分研究。

【題目及作者信息】

【文獻(xiàn)概述】一張圖讀懂核心發(fā)現(xiàn)

本研究綜合利用動(dòng)物模型、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，首次證實(shí)歸芪益腎顆粒（GQYSG）能顯著緩解阻塞性腎病導(dǎo)致的腎纖維化。其核心機(jī)制在于抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，從而減輕炎癥反應(yīng)、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積。研究還成功鑒定出8種在腎臟中富集的活性成分，為中藥復(fù)方的現(xiàn)代化研究提供了典范。

【研究背景】為何要關(guān)注腎纖維化？

• 嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)：慢性腎臟病（CKD）影響著全球約10%的人口，阻塞性腎病是導(dǎo)致CKD的第三大病因。

• 治療瓶頸：腎纖維化是各種CKD共同的最終結(jié)局，其特征是ECM過(guò)度沉積，破壞腎臟結(jié)構(gòu)。目前缺乏直接有效的抗纖維化藥物。

• 中藥潛力：傳統(tǒng)中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，在對(duì)抗復(fù)雜疾病方面潛力巨大。歸芪益腎顆粒由黃芪、積雪草、當(dāng)歸、桃仁、大黃組成，臨床用于治療IgA腎病和糖尿病腎病療效顯著，但其在阻塞性腎病中的作用機(jī)制一直未被闡明。

【研究思路】如何一步步揭開謎底？

本研究設(shè)計(jì)了一條清晰、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)路徑：

1、造模與給藥：采用經(jīng)典的單側(cè)輸尿管結(jié)扎（UUO）小鼠模型模擬阻塞性腎病，并設(shè)置GQYSG-低、中、高三個(gè)給藥組。

2、表型驗(yàn)證：通過(guò)組織染色、電鏡觀察和腎功能指標(biāo)檢測(cè)，確認(rèn)GQYSG是否能改善纖維化和腎功能。

3、機(jī)制探索：利用qPCR、Western blot等手段，分別在mRNA和蛋白水平分析EMT、炎癥等關(guān)鍵指標(biāo)。

4、成分追蹤：采用LC-HRMS（液相色譜），精準(zhǔn)定位在腎臟中富集的GQYSG活性成分。

5、通路鎖定：結(jié)合分子對(duì)接和RNA-seq轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，預(yù)測(cè)并驗(yàn)證其核心作用通路。

【亮點(diǎn)與創(chuàng)新】

1. 首篇報(bào)道：首次系統(tǒng)闡述GQYSG在UUO模型中的抗纖維化作用與機(jī)制。

2. 技術(shù)融合：創(chuàng)新性地結(jié)合多組學(xué)分析，直接鎖定腎臟中的活性成分，突破了傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)“紙上談兵”的局限。

3. 機(jī)制深入：不僅找到核心通路，還通過(guò)多維度數(shù)據(jù)揭示了其下游的EMT、炎癥等具體環(huán)節(jié)。

4. 轉(zhuǎn)化潛力：明確了中藥復(fù)方多成分-多靶點(diǎn)-通路的協(xié)同作用模式，為中藥新藥研發(fā)提供了新思路。

【研究結(jié)果】

1.GQYSG減少UUO小鼠腎臟膠原沉積

結(jié)果：

Sirius Red 和 Masson染色顯示，GQYSG中、高劑量組膠原沉積顯著減少。IHC 和 qRT-PCR 顯示Collagen I/III表達(dá)下降，提示ECM合成受抑制。

2.GQYSG改善腎臟結(jié)構(gòu)與功能

結(jié)果：H&E染色顯示GQYSG減輕腎小管損傷和間質(zhì)擴(kuò)張；TEM 顯示線粒體結(jié)構(gòu)改善，提示細(xì)胞器功能恢復(fù)；BUN水平下降，反映腎功能改善。

3.GQYSG抑制EMT過(guò)程

結(jié)果：GQYSG顯著降低了EMT關(guān)鍵標(biāo)志物α-SMA和Vimentin的表達(dá)。

4.GQYSG減輕炎癥反應(yīng)

結(jié)果：免疫組化和 qRT-PCR 顯示巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2 等促炎因子表達(dá)下降；CD206 下降提示M2型巨噬極化受調(diào)控。

5.GQYSG中腎臟富集成分的鑒定與抗纖維化潛力

結(jié)果：

通過(guò)LC-HRMS鑒定出8種腎臟富集成分（4種原型+4種代謝物），生物信息學(xué)預(yù)測(cè)顯示其中多數(shù)具有抗纖維化潛力。

6.分子對(duì)接與通路富集分析

結(jié)果：分子對(duì)接顯示多個(gè)成分與PI3K/AKT通路蛋白（如FAK1、PIK3CA）高親和力結(jié)合；KEGG分析顯示PI3K/AKT通路是最顯著富集的通路。

7.RNA-seq揭示GQYSG調(diào)控的基因與通路

結(jié)果：GO分析顯示ECM組織、炎癥反應(yīng)等過(guò)程受GQYSG調(diào)控；GSEA 和 KEGG 確認(rèn)PI3K/AKT通路在UUO中被激活，在GQYSG治療后受抑制。

8.GQYSG抑制AKT激活

結(jié)果：Western blot和免疫組化直接證實(shí)，GQYSG能顯著降低UUO腎臟中p-AKT的蛋白水平。

【結(jié)語(yǔ)】

這項(xiàng)研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的一次典范性探索，它運(yùn)用代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和分子對(duì)接等現(xiàn)代技術(shù)，不僅精準(zhǔn)揭示了歸芪益腎顆粒通過(guò)抑制PI3K-AKT通路緩解腎纖維化的科學(xué)機(jī)制，更鑒定出其在腎臟中富集的8種活性成分，完整闡釋了其“多成分-多靶點(diǎn)”的協(xié)同作用原理。該成果成功架起了傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代科學(xué)之間的橋梁，為中藥復(fù)方的作用機(jī)制解析提供了可復(fù)制的研發(fā)范式，也為慢性腎臟病的治療提供了具有轉(zhuǎn)化前景的新策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

原文獲取：后臺(tái)私信。

參考文獻(xiàn)：

Zhu J, Cao S, Wang T, Wang N, Yang L, Tang X, Jiang M, Zhu Q, Yu H, Wu D, Peng WX. Guiqi Yishen granule alleviates obstructive nephropathy-induced renal fibrosis by targeting PI3K/AKT signaling pathway. J Ethnopharmacol. 2026 Jan 10;354:120490. doi: 10.1016/j.jep.2025.120490

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