Biotech一哥，扔出新王炸

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11月17日，康方生物官微宣布自主研發的 協同靶向Aβ和血腦屏障（BBB ） 高表達受體的雙抗AK152獲得CDE批準，開展用于治療阿爾茨海默癥（AD）的臨床試驗，同時AK152是國內首個治療AD進入臨床階段的雙抗藥物。

雖然目前沒有 AK152更多詳細的信息，但是康方生物高亮了關于 AK152的兩個核心亮點，一是該藥的 Aβ端不僅能結合Aβ斑塊，還能夠高選擇性結合更具神經毒性的可溶性Aβ多聚體；二是 該藥可 利用BBB高表達受體介導的胞吞-胞轉運機制，顯著提高AK152的入腦率。

康方生物過去以腫瘤領域雙抗藥物的前瞻性備受矚目，如今AK152進入臨床，也代表公司進軍更具差異化和龐大市場潛力的CNS領域。更重要的是，借助AK152我們能夠看到 康方生物 作為國內Biotech一哥是如何思考、如何破局現有AD藥物的難題。

01

精準痛點：入腦效率

對于CNS藥物而言，發揮作用的第一步是確保藥物能通過血腦屏障（BBB），而分子量更大的抗體藥物更是如此。

血腦屏障 主要的功能有兩個：一是通過清除代謝物和毒素來維持大腦穩態，二是提供物理屏障，防止有害分子從外周進入大腦并調節免疫運輸，當然這阻礙了大部分治療藥物進入大腦內部，大量CNS治療藥物由于無法穿過BBB并在腦內達到有效治療濃度。

藥物穿透BBB常見有4種方式，包括被動擴散（效率低）、通過細胞間隙入腦（較小分子量才能實現）、腦內皮細胞表達的轉運蛋白介導的攝取和受體蛋白介導的轉運。

當前，已經獲批的Aβ單抗存在BBB穿透率低的問題，以 衛材/渤健的Lecanemab為例，其腦內暴露主要依賴于被動擴散和濃度梯度驅動，數據表明其BBB穿透率約為0.1-0.3%，這也是為什么 Lecanemab需要高劑量、高頻次進行給藥 （ 推薦劑量為10mg/kg，每2周靜脈注輸給藥1次 ）。

為了解決藥物穿透效率低的問題，更多迭代藥物將遞送策略聚焦到利用“ 載體介導的胞吞作用 (CMT)” 和“受體介導的胞吞作用 (RMT) ”機制實現藥物高效遞送，其中 RMT已成為研究最廣泛的過程。

利用RMT成藥是一種高效的“特洛伊木馬策略”，BBB內皮細胞表面富含多種受體，包括： 轉鐵蛋白（TfR）、胰島素及IGF受體、 LDLR家族蛋白、溶質載體轉運蛋白（CD98、SLC2A1）等。這些受體能夠精準 識別并結合血液中相應的配體，為大腦攝取和輸送所需的營養物質。 藥物開發者通過將治療藥物與相關配體結合并修飾，“偽裝”成大腦所需營養，利用RMT主動、高效地穿過BBB，這種技 術能夠提升 入腦效率，降低全身給藥劑量和副作用 。

目前，全球已經有一些玩家利用RMT策略取得初步成效。

羅氏的Trontinemab利用“腦穿梭技術”，即將Aβ抗體與轉鐵蛋白受體相結合的蛋白域融合，已經在輕中度AD患者的1b/2a期臨床取得了不錯的數據，在第12周時接受兩種較高劑量（1.8 mg/kg與3.6 mg/kg）治療的患者大腦淀粉樣蛋白水平迅速且顯著地降低，且在28周時大部分接受高劑量抗體治療患者的大腦淀粉樣蛋白斑塊幾乎全部清除。

能夠看到，Trontinemab最高劑量給到3.6 mg/kg（遠低于已獲批Aβ單抗的10mg/kg），并且給藥頻次有所下降（誘導期Q4W，維持期Q12W），并且即便最高劑量組患者安全耐受性良好。

另外，Denali Therapeutics也開發了一種利用轉鐵蛋白受體（TfR）的抗體轉運載體——ATVcisLALA，臨床前數據顯示其獨特的遞送技術能夠有效消除傳統Aβ抗體治療帶來的ARIA樣病變和血管炎癥反應。除了靶向Aβ藥物遞送外，他們還TfR遞送將靶向靶向Tau的反義核苷酸ASO遞送到大腦中。

康方生物的AK152是否會像Trontinemab一樣“2+1"暫未可知，但Trontinemab已經在過往的人體臨床中展現了這種“腦穿梭”策略的極大潛力，以康方生物在雙抗的深厚積累，在配體選擇、結構或者設計上能否給出獨特差異化，我們拭目以待。

02

非不可溶斑塊，AD進展“真兇”另有其人？

眾所周知AD的機制異常復雜，到目前為止尚未有公認的核心病理機制學說。

過去 大的不可溶的Aβ斑塊被業界認為是導致患者認知功能障礙的主要原因 ，但越來越多研究發現： Aβ斑塊形成之前的中間產物——可溶性的Aβ多聚體（包括寡聚體和原纖維）具有更強的神經毒性，能夠更直接地損害突觸功能，干擾神經元之間的信號傳遞，進而導致神經元的退行性變，相比單體Aβ或大分子纖維化斑塊有更強的“破壞力”。

從曾獲批上市的兩款Aβ單抗 Aducanumab（退市）和 Lecanemab的靶點結合偏好和療效結果對比來看，其實對于 可溶性的Aβ多聚體觀點有十足的支撐力。

1）靶點結合偏好：Lecanemab優先結合Aβ可溶性原纖維和寡聚體，其結合可溶性原纖維、不溶性原纖維的親和力分別是Aducanumab的100倍和25倍，但Aβ單體的結合親和力較低； Aducanumab則不同，其 優先結合不可溶性的纖維狀聚集體和斑塊，也能結合可溶性寡聚體（但親和力較低）；

2）療效和安全性：從兩款藥物三期肩對肩比較， Lecanemab和 Aducanumab 延緩AD患者認知下降減緩速度分別為27%和22%，而 Aducanumab由于一項三期達到終點，另一項類似研究未達終點備受質疑。安全性層面看， Aducanumab引發的 ARIA-E比例更高（26%-36%），而Lecanemab只有12.6%。

有市場觀點推測，Lecanemab和 Aducanumab的療效安全性差異正是兩款藥物結合偏好的直觀展示， Lecanemab精準排雷神經毒性更強的 可溶性的Aβ多聚體，體現更優的安全性和療效，而 Aducanumab則是力大磚飛清掃已形成的板塊，導致嚴重副作用更高。

再從另一款Aβ藥物 Donanemab來看， 其優先特異性結合N3pG亞型的Aβ不可溶斑塊，也能夠間接中和可溶性Aβ聚體；療效安全性層面，相比安慰劑 Donanemab使輕中度AD患者進展速度減慢了35.1%，但 Donanemab三期試驗中有三位患者 因嚴重的ARIA死亡（ Lecanemab三期研究中未有患者死亡 ），且 24%接受治療患者出現ARIA-E。

對比下來，禮來的Donanemab擁有潛在最好的延緩患者進程數據，但同樣針對不可溶性斑塊過于強力的“清掃策略”，導致ARIA類副作用更高；而Lecanemab更精準機動的中和策略，在保持了不錯療效的同時，安全性在三款藥物中顯得較為突出。

從康方生物對AK152的描述中，能夠初步看到其認可Lecanemab的類似路線甚至有可能是Plus的版本，既能高選擇結合更具神經毒性的可溶性Aβ多聚體，又能結合Aβ斑塊，看未來人體臨床數據能否取得強效療效與優異安全性的平衡。

03

康方很勇敢，也很全面

不得不承認， 康方生物 敢于設計雙抗去挑戰失敗率奇高的AD領域和進軍全球第三大疾病領域——CNS市場，這無疑是勇敢的，當然前文兩個層面的分析，至少讓大家對AK152這個分子有“站在前人肩膀上的設計”的 初步印象。

至少看到現在為止，康方生物并沒有依靠著過往在腫瘤雙抗的核心品種上建立的優勢“吃老本"或者“懈怠研發去享受紅利”，無論是在CD47全球開發上，還是在雙抗ADC持續開發和AK152進軍CNS領域層面，都看到公司不滿足于現狀的巨大野心。

而這些前沿的開發布局，但凡成一個，可能對于公司和市場來說都是“王炸”，背后有著巨大可開拓的市場。

結語：相對于腫瘤和自免，過去國內CNS創新藥物開發強度顯然是不足的，這也導致了近年來國內相關BD和M&A幾乎不見蹤影。康方生物率先通過雙抗率先入局AD，或許能夠讓更多人意識到這一點。

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