Cell子刊 | 山東大學陳玉國/徐峰在急性胸痛精準防治領域新進展

近日，山東大學齊魯醫院急診科陳玉國教授、徐峰教授團隊在Cell子刊Cell Reports Medicine發表題為“Targeting USP21 to Inhibit Abdominal Aortic Aneurysm Progression by Suppressing the Phenotypic Transition of Vascular Smooth Muscle Cells”的研究成果。

腹主動脈瘤（AAA）是一種以腹部主動脈局部擴張為特征的嚴重血管疾病，每年在全球范圍導致近20萬人死亡。AAA在破裂前通常無癥狀，一旦發生夾層或破裂，常以胸痛癥狀到急診科就診，即使積極救治，也往往會發生嚴重的甚至致命的后果，病死率極高，遠超心肌梗死。目前，AAA的臨床治療主要依賴手術干預，而藥物治療效果有限，主要集中于降壓、減緩心率和保護臟器等對癥治療措施，尚無專門針對AAA的有效藥物。深入研究AAA的發病機制，發掘能夠限制AAA生長并預防夾層或破裂的治療藥物一直是國際關注的焦點難題。研究團隊發現去泛素化酶家族成員泛素特異性蛋白酶21（USP21）在AAA發生發展中發揮重要作用，是AAA治療的有效靶點之一，并探索了基于國人常見基因變異（通常稱為“紅臉基因”的乙醛脫氫酶2 rs671）的USP21個體化藥物干預方案，進一步豐富完善了團隊多年致力的急性胸痛精準救治技術體系。

研究團隊通過蛋白質組學分析發現USP21在AAA患者臨床病理組織以及小鼠AAA疾病模型中顯著高表達。在功能方面，通過構建USP21基因敲除小鼠，建立經典的血管緊張素II（Ang II）誘導的AAA模型和豬胰彈性蛋白酶（PPE）誘導的AAA模型，證實了USP21對AAA發生發展具有顯著促進作用。接下來，團隊揭示了USP21通過調控血管平滑肌細胞（VSMCs）表型轉換，進而加劇AAA形成及彈性纖維斷裂等病理變化的機制。此外，團隊進一步鑒定出乙醛脫氫酶2（ALDH2）是USP21發揮重要功能的關鍵下游靶蛋白，并深入解析了USP21與ALDH2的分子互作和調控機理。研究發現，USP21通過其泛素特異性蛋白酶結構域與ALDH2蛋白結合，依賴其蛋白酶活性中心，尤其第221位半胱氨酸發揮作用，去除ALDH2的K48泛素鏈修飾，進而增強ALDH2蛋白質穩定性。通過構建ALDH2基因敲除小鼠以及ALDH2 E506K點突變小鼠（模擬人類Glu504Lys突變的ALDH2基因敲入模型），團隊證實USP21對AAA的促進作用在ALDH2功能缺失或突變小鼠中顯著降低。

基于對上述功能的發現和機制的解析，團隊進一步評估靶向USP21對AAA的潛在治療效果。已有報道提示FDA批準上市的臨床用藥雙硫侖（Disulfiram）可以抑制USP21的活性。基于此，團隊證實了雙硫侖的使用能夠有效地緩解Ang II誘導的小鼠AAA的形成和發展。然而，這種治療效果在ALDH2 E506K小鼠中并不顯著。這些發現為AAA發病機制提供了新的見解，強調了雙硫侖可以作為AAA治療的有前景的策略，且提示我們在制定雙硫侖的安全和精準治療方案時，必須考慮不同遺傳背景人群的最小有效劑量的可變性。

陳玉國/徐峰教授團隊長期聚焦于我國急危重心血管疾病的精準防治，確立了ALDH2 rs671（國人攜帶者高達30%-50%）可作為國人該類疾病精準防治重要切入點的地位，受邀在專業領域頂刊Nature Reviews Cardiology上撰寫了該方面專題綜述。團隊以往臨床和基礎實驗證實，ALDH2 rs671基因變異是急性心肌梗死、冠心病發生發展的獨立遺傳危險因素，但也是AAA和主動脈夾層的遺傳保護因素，并深入揭示了其關鍵機理，成果刊發于專業領域頂級期刊之一《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）等。哈佛大學Aikawa教授發表專文述評，稱該團隊首次發現了ALDH2基因變異對于心血管疾病的“雙刃劍作用”，也為東亞人廣泛攜帶這一基因變異數千年之久提供了可能解釋。上述系列研究揭示了ALDH2是急危重心血管病重要防治靶點，且針對高達數億的ALDH2基因變異攜帶者應當開發個體化治療策略。本研究正是團隊前期工作的繼續和深入，針對野生型ALDH2和變異型ALDH2在蛋白質穩態調控方面的差異特征，進一步解析了ALDH2蛋白質穩態的調控及其關鍵分子—USP21，篩選發現了調控該穩態的潛在臨床藥物—雙硫侖，從而推進將基礎研究成果轉化為實用的臨床防治策略，為基于國人遺傳特征的急危重心血管病精準防治技術體系貢獻了力量。

陳玉國/徐峰教授團隊通過臨床、基礎與轉化全鏈條研究來持續推進急診醫學領域研究。成果已刊發在Lancet Public Health、Lancet Regional Health、JAMA Cardiology、Nature Reviews Cardiology、Circulation、European Heart Journal、Nature Communications、Resuscitation、Critical Care Medicine、Advanced Materials、Advanced Science、中華醫學雜志、中華急診醫學雜志等國內外權威期刊，并獲得國家自然基金杰出青年科學基金、國家重大科技專項、國家重點研發計劃、省重大科技創新工程等項目的支持。