可成藥，有療效！華科這篇免疫代謝文章，找到治療新靶點！

免疫檢查點抑制劑治療徹底改變了腫瘤治療，但有些腫瘤對其不敏感或會產生耐藥。一種潛在的免疫逃避機制， 涉及MHC-I類分子抗原呈遞異常 ，從而影響殺傷性CD8+ T 細胞的數量及其功能，從而實現腫瘤逃逸。

2024年2月，Cell Metabolism期刊發表題為Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5的研究論文。該研究發現，反式油酸（EA）通過ACSL5介導的代謝調控來促進腫瘤細胞MHC-I類分子的表達和抗原提呈，從而增強CD8+ T 細胞的腫瘤殺傷效應。飲食中EA的添加可直接抑制腫瘤生長，并和PD-1抗體產生協同抗腫瘤效應。選題和思路挺不錯的，值得深入學習和揣摩。

一：先篩后驗，嚴謹思維值得學習。作者利用B16F10移植瘤模型，篩選出ACSLs家族中的ACSL1、ACSL5或ACSL6可抑制腫瘤進展。然后，結合表達分布和臨床特征，鎖定ACSL5（我們做課題，選基因，定方向時，可以參考這個邏輯）。作者利用LLC細胞系（ACSL5低表達）和TDCL細胞系（ACSL5高表達）明確ACSL5在體內對腫瘤的抑制效果。此外，利用組織芯片IHC染色和公共數據來明確ACSL5的表達模式及潛在臨床意義。

二：從表型出發探究機制。明確ACSL5抗腫瘤效果的免疫依賴性：利用免疫缺陷鼠和上文提到的過表達ACSL5LLC細胞\和ACSL5敲除的TDCL細胞，證明ACSL5發揮功能需要免疫系統參與（免疫缺陷鼠和免疫健全鼠的使用策略，值得大家學習）。為提升結論可靠性，作者利用抗體刪除掉CD8+ T 細胞，證明ACSL5抗腫瘤效果依賴于具有CD8+T 細胞。作者引入明星藥物PD1，發現靶向ACSL5和PD1治療具有較好協同作用。最后，利用現有免疫治療數據，發現ACSL5可以作為評估患者免疫治療的生物標記物。

三：基于CD4+、CD8 +T 細胞的整體數目及亞群比例基本不變的現象，作者利用WT和ACSL5缺失的細胞系，構建經典OVA介導的CD8+T 細胞和腫瘤細胞共培養系統，發現ACSL5表達影響CD8+T 細胞對腫瘤殺傷的敏感性。

四：MHC-1是CD8+ T 細胞發揮功能所需要的一類重要分子，所以作者探究ACSL5的抑制腫瘤的功能是否是基于MHC-I類分子的表達及其對抗原的遞呈呢？檢測發現ACSL5的敲除會減少MHC-1的表達，這一結果在體內熒光模型中也被證明。作者對比敲除ACSL5和敲除β-2 microglobuli后，發現兩者對腫瘤生長的抑制作用無明顯差異，這反向證明ACSL5是通過促進MHC-1分子的表達或者其呈現在細胞表面的能力來發揮抑制腫瘤的作用。

五：在明確ACSL5通過介導MHC-1來發揮抗腫瘤的作用后，為探索ACSL5調控MHC-1的具體機制，作者通過轉錄組測序，發現了關鍵分子NLRC5。通過敲除、過表達和回補實驗，作者發現ACSL5可能通過影響NLRC5來影響MHC-1的表達。但是！ACSL5具體通過什么機制去調控NLRC5，作者并沒有講清楚。當然，這里的分子機制也么那么重要。

六：因為ACSL5是一個重要的代謝酶，作者探究是否有代謝物也能發揮抗腫瘤功能（這是一個范本，告訴我們如何從靶點引入到代謝）。通過對于長鏈脂肪酸家族進行篩選，作者發現反油酸EA在促進MCH-1和NLRC5的表達水平功能上發揮重要作用。敲降NLRC5和ACSL5，均可抑制EA誘導的MHC-I類分子上調現象。

七：利用EA來進行動物實驗，發現補充EA可以抑制免疫健全鼠而不是缺陷鼠的腫瘤進展。聯用抗PD-1和EA可以更有效地抑制腫瘤進展，提示我們恰當的補充EA可能作為提升臨床療效的一種潛在的手段。

這篇文章總體不錯，用表型去驗證機制，屬于臨床醫生可以模仿學習的范本。有靶點，有機制，可成藥，有療效。研究以實驗為主，對于團隊的動物實驗操作，要求比較高。大家共同努力吧！