【文獻(xiàn)閱讀】Nature|重磅！我國(guó)科學(xué)家揭示呼吸道過(guò)敏炎癥的“共同開(kāi)關(guān)”——細(xì)胞膜穿孔如何觸發(fā)2型免疫反應(yīng)

呼吸道過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎等，影響著全球數(shù)億人口。盡管引發(fā)過(guò)敏的病原體（如霉菌孢子、塵螨、花粉等）在結(jié)構(gòu)和來(lái)源上差異巨大，但它們卻都能激活相似的免疫機(jī)制——即所謂的2型免疫反應(yīng)。這種免疫反應(yīng)以嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和輔助T細(xì)胞2型（Th2）活化、IgE升高為特征，長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家困惑于：為何結(jié)構(gòu)迥異的過(guò)敏原會(huì)引發(fā)如此相似的免疫應(yīng)答？

來(lái)自北京生命科學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)院、清華大學(xué)等科研院所科學(xué)家聯(lián)合研究，以常見(jiàn)的霉菌過(guò)敏原Alternaria alternata為模型，系統(tǒng)解析了其誘發(fā)2型免疫反應(yīng)的核心機(jī)制，研究結(jié)果顯示 “膜孔形成蛋白”（P ore forming protein） 是關(guān)鍵， 是過(guò)敏性氣道炎癥的常見(jiàn)刺激因子之一，并揭示了其免疫激活機(jī)制。相關(guān)研究發(fā)表著名的CNS期刊Nature。

研究者通過(guò)六步生化分離，鑒定出Aeg-S （16.5 kDa） 和Aeg-L （55 kDa 是其核心免疫刺激成分。這兩個(gè)蛋白 共同形成一種跨膜孔道復(fù)合物，能在氣道上皮細(xì)胞膜上穿孔。通過(guò)冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，研究人員首次解析了該復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其由18個(gè)Aeg-L和36個(gè)Aeg-S亞基組成，形成一個(gè)直徑約9納米的巨大孔道。 它們的協(xié)同穿孔作用可作為有效的II型免疫佐劑，支持抗原特異性輔助性T細(xì)胞2（Th2）和免疫球蛋白E（IgE）反應(yīng)。缺乏成孔活性的基因工程改造的鏈格孢菌（A. alternata）菌株不會(huì)在小鼠中誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。此外，來(lái)自不同物種的成孔蛋白，盡管結(jié)構(gòu)和膜靶點(diǎn)存在差異，但足以觸發(fā)呼吸道過(guò)敏。

圖：Aeg-S與Aeg-L形成跨膜孔道的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)圖

在小鼠模型中，單獨(dú)給予Aeg-S或Aeg-L均無(wú)法誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)，但兩者聯(lián)合使用則能顯著誘導(dǎo)肺部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、Th2細(xì)胞擴(kuò)增和IgE升高，成功模擬了A. alternata引發(fā)的過(guò)敏性氣道炎癥。有意思的是來(lái)自不同物種（如海葵、蘑菇、線(xiàn)蟲(chóng)等）的多種穿孔蛋白毒素（PFTs），盡管結(jié)構(gòu)和靶點(diǎn)不同，也都能在小鼠中誘導(dǎo)類(lèi)似的過(guò)敏反應(yīng)。這表明，細(xì)胞膜穿孔本身可能是多種過(guò)敏原觸發(fā)2型免疫反應(yīng)的“共同信號(hào)”。

圖：Aeg-S與Aeg-L誘導(dǎo)小鼠過(guò)敏性氣道炎癥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

氣道上皮細(xì)胞的穿孔通過(guò)兩種機(jī)制啟動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)：一種機(jī)制觸發(fā)IL-33釋放，另一種機(jī)制涉及Ca2?內(nèi)流，從而激活MAPK信號(hào)通路和II型炎癥基因表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)有助于深入了解II型免疫反應(yīng)如何檢測(cè)由結(jié)構(gòu)多樣的刺激引起的常見(jiàn)擾動(dòng)。靶向上皮穿孔的下游信號(hào)通路可能為治療呼吸道過(guò)敏開(kāi)辟新的途徑。

總之本研究首次揭示了細(xì)胞膜穿孔作為2型免疫反應(yīng)的通用感知機(jī)制，為理解過(guò)敏性疾病的共同發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。未來(lái)可通過(guò)阻斷穿孔蛋白活性、干預(yù)鈣信號(hào)或MAPK通路，開(kāi)發(fā)針對(duì)呼吸道過(guò)敏疾病的廣譜治療策略。

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