“精準(zhǔn)納米醫(yī)學(xué)”打造膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療新范式

原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報》2025 年第17 期 《 納米復(fù)合藥物治療腦腫瘤研究熱點(diǎn)與挑戰(zhàn) 》

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，然而現(xiàn)行治療手段效果有限。本文概述了GBM的臨床治療現(xiàn)狀與主要挑戰(zhàn)，分析了其生物學(xué)特性及微環(huán)境特征，重點(diǎn)探討了納米復(fù)合藥物在GBM治療中的設(shè)計(jì)策略、功能優(yōu)勢、研究進(jìn)展及轉(zhuǎn)化應(yīng)用面臨的主要問題，旨在為該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用提供參考與思路。

腦腫瘤可分為原發(fā)性與繼發(fā)性（轉(zhuǎn)移性）2大類，其中原發(fā)性腦腫瘤主要包括膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、腦膜瘤等類型。膠質(zhì)瘤為最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，是成人最常見、最具侵襲性且預(yù)后最差的原發(fā)性惡性腦腫瘤之一。當(dāng)前，GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括最大限度的外科切除、術(shù)后放療及替莫唑胺化療的聯(lián)合治療。然而，聯(lián)合方案雖能延長患者生存期，但整體預(yù)后改善有限。隨著納米材料科學(xué)、生物醫(yī)藥和神經(jīng)腫瘤學(xué)等多學(xué)科交叉融合的深入發(fā)展，納米技術(shù)為GBM的精準(zhǔn)治療帶來了新的突破。納米復(fù)合藥物不僅可搭載傳統(tǒng)化療藥物，還可與免疫治療、基因干預(yù)及成像技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)多功能集成與協(xié)同增效，推動GBM從“對癥治療”向“精準(zhǔn)治療”轉(zhuǎn)變。

01

GBM治療難度大

GBM的生物學(xué)特性主要表現(xiàn)為高度侵襲性、分子異質(zhì)性、干細(xì)胞特性以及顯著的治療抵抗性。首先，GBM具有顯著的侵襲性。其次，其高度的分子異質(zhì)性構(gòu)成治療難點(diǎn)的核心。此外，研究發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤不同區(qū)域的細(xì)胞群體在轉(zhuǎn)錄譜上存在顯著差異，提示GBM具備高度的空間異質(zhì)性，進(jìn)一步限制了單一靶向治療的療效。GBM的干細(xì)胞特性是其復(fù)發(fā)和抵抗治療的關(guān)鍵。GBM的治療抵抗性還與多種分子機(jī)制密切相關(guān)。

GBM的腫瘤微環(huán)境（TME）由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管系統(tǒng)、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及多種細(xì)胞因子與趨化因子等組成，協(xié)同驅(qū)動其惡性表型的維持和進(jìn)展，如圖1所示。

首先，GBM微環(huán)境呈現(xiàn)顯著的免疫抑制特征，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤減少、抗原呈遞受限及免疫細(xì)胞功能障礙。

其次，GBM的TME具有異常的血管生成及顯著的缺氧狀態(tài)。缺氧區(qū)域尤其集中于壞死核心周邊，誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子?1α 信號通路激活，進(jìn)而促進(jìn) GSCs 干性維持、侵襲性增強(qiáng)，并與放療抵抗密切相關(guān)。

GBM的ECM由透明質(zhì)酸、膠原蛋白和纖維連接蛋白等成分構(gòu)成，并在腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）參與下持續(xù)重塑。GBM通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶等降解酶破壞ECM屏障，為腫瘤細(xì)胞遷移提供通路。同時，膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過整合素信號通路感知微環(huán)境變化，調(diào)節(jié)其遷移和浸潤能力。

最新研究表明，GBM細(xì)胞通過形成功能性神經(jīng)元?腫瘤突觸，主動整合至腦神經(jīng)環(huán)路中。此類突觸結(jié)構(gòu)以谷氨酸能信號為主導(dǎo)，GBM細(xì)胞通過過表達(dá)谷氨酸受體“劫持”神經(jīng)元活動釋放的谷氨酸，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流并激活下游致癌通路。同時，GBM細(xì)胞間通過縫隙連接或隧道納米管形成電耦合的腫瘤微管網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)長距離電信號傳播與代謝協(xié)作，最終協(xié)同驅(qū)動腫瘤增殖、浸潤及治療抵抗。

圖1 GBM微環(huán)境主要特征

綜上所述，GBM不僅是高度異質(zhì)性和侵襲性的實(shí)體腫瘤，更是一個與神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜互作的“共生性病灶”。其遺傳多樣性、GSCs存在、特殊的免疫與代謝環(huán)境等因素共同造成其極高的治療難度。在此背景下，傳統(tǒng)單一治療手段難以獲得持久療效。納米技術(shù)的發(fā)展為GBM的聯(lián)合精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

02

納米復(fù)合藥物具有獨(dú)特優(yōu)勢

納米醫(yī)學(xué)是指基于納米材料和納米技術(shù)，針對疾病的早期診斷、靶向治療、影像引導(dǎo)和健康監(jiān)測等開展研究與應(yīng)用的一門新興交叉學(xué)科。納米材料具有獨(dú)特的物理化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，是其在疾病診斷與治療中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。這類材料通常具有納米級尺寸，可穿越細(xì)胞膜，甚至進(jìn)入細(xì)胞器內(nèi)；高比表面積特性使其具備卓越的藥物負(fù)載能力及表面修飾潛力。

納米材料在GBM治療中展現(xiàn)出多方面的獨(dú)特優(yōu)勢。

（1）穿越BBB及靶向能力顯著提升。

• 一方面，在腦腫瘤發(fā)生發(fā)展的病理狀態(tài)下，病灶區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，納米粒子可通過增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)被動彌散進(jìn)入腦組織；

• 另一方面，納米顆粒可通過化學(xué)修飾或物理干預(yù)等方法通過受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)（RMT）、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)（CMT）、吸附介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)（AMT）、細(xì)胞介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)及局部BBB結(jié)構(gòu)破壞增強(qiáng)轉(zhuǎn)運(yùn)等方式顯著提升其穿越效率，見表1。

總體而言，納米顆粒獨(dú)特的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為BBB滲透、GBM富集及安全清除提供了更多的優(yōu)化路徑。

（2）具備多功能集成能力。納米載體通過合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可同時遞送多種藥物成分（如化療藥物、核酸類藥物、光敏劑、聲敏劑、免疫調(diào)節(jié)劑及成像探針等），實(shí)現(xiàn)多模態(tài)治療協(xié)同增效與診斷一體化。其中，納米藥物在調(diào)節(jié) GBM免疫微環(huán)境、解除免疫抑制、激發(fā)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答等方面展示出廣闊的應(yīng)用前景，有望成為未來GBM免疫治療重要的技術(shù)支撐平臺。

（3）實(shí)現(xiàn)智能控釋和響應(yīng)性藥物釋放。納米材料通過刺激響應(yīng)性設(shè)計(jì)，能夠在延長藥效、提高生物利用度的同時，有效減少藥物在正常組織中的非特異性分布，降低全身毒副作用。可降解納米載體及多孔材料可實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，從而延長作用時間和靶向富集效果。此外，納米平臺可利用GBM微環(huán)境特征，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性響應(yīng)性釋放。同時，外源性刺激響應(yīng)系統(tǒng)也在快速發(fā)展，如光敏、熱敏、磁敏和超聲敏感型納米材料。這些智能控釋策略的集成應(yīng)用，不僅提高了藥物在GBM病灶內(nèi)的富集效率，同時為克服GBM治療耐藥性問題提供了新的策略與路徑。

表1 納米顆粒的BBB滲透機(jī)制分類與解析

03

納米復(fù)合藥物顯著提升GBM治療效果

納米復(fù)合藥物的制備核心在于納米載體的構(gòu)建，其種類與合成方法呈現(xiàn)出高度多樣化與功能化的發(fā)展趨勢。根據(jù)材料組成和結(jié)構(gòu)特征，納米載體大致可分為3類：有機(jī)納米載體、無機(jī)納米載體以及有機(jī)?無機(jī)雜化納米載體，如圖2所示。針對不同的材料類型與功能需求，納米材料的合成方法也各具特色，常見方法包括自組裝法、乳液聚合法、溶劑揮發(fā)法/納米沉淀法、溶膠?凝膠法、水熱法和高溫還原法等。通過材料類型與制備工藝的合理協(xié)同設(shè)計(jì)，可構(gòu)建具備優(yōu)異生物相容性、響應(yīng)性及功能多樣性的納米平臺，為GBM的精準(zhǔn)高效治療提供新思路與新策略。

圖2 代表性納米載體及藥物負(fù)載簡圖

近年來，大量研究表明創(chuàng)新設(shè)計(jì)的納米復(fù)合藥物平臺能夠在藥物遞送、免疫激活、術(shù)后監(jiān)測與復(fù)發(fā)控制等方面提供多維支持，顯著提升治療效果。以下列舉4項(xiàng)具有代表性的前沿研究，展示納米復(fù)合藥物在GBM治療中的關(guān)鍵策略與創(chuàng)新方向。

（1）可注射免疫水凝膠系統(tǒng)抑制術(shù)后復(fù)發(fā)。該研究合成了負(fù)載兩種免疫調(diào)節(jié)劑的金屬有機(jī)框架并在其表面包裹具有腫瘤歸巢特性的GBM相關(guān)巨噬細(xì)胞膜，將其與CXCL10共同負(fù)載于寡肽水凝膠中，構(gòu)建了一種具備免疫調(diào)節(jié)功能的可注射水凝膠系統(tǒng)，顯著增強(qiáng)術(shù)后抗復(fù)發(fā)效果，為GBM術(shù)后免疫治療提供了新策略。

（2）可遠(yuǎn)程操控的光熱治療系統(tǒng)。該研究設(shè)計(jì)了具強(qiáng)光熱轉(zhuǎn)換效率的星型金納米顆粒，并通過聚乙二醇修飾以增強(qiáng)其穩(wěn)定性。該技術(shù)將納米光熱治療與可植入式電子學(xué)結(jié)合，避免了傳統(tǒng)開顱術(shù)及放化療帶來的不良反應(yīng)，在延長生存期方面顯示出顯著效果，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

（3）雙靶向免疫納米系統(tǒng)增強(qiáng)放療療效。該研究基于放療誘導(dǎo)的GBM上CD47和腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TAMCs）上的PD?L1上調(diào)，利用納米載體易修飾特性，獲得雙靶向的橋接脂質(zhì)納米顆粒，顯著增強(qiáng)放療效果并誘導(dǎo)免疫記憶，為GBM免疫治療提供了高效安全的策略。

（4）光動力診療一體化納米平臺。研究者通過微乳液法合成具有產(chǎn)氧特性的過氧化鈣納米顆粒（CaO2），并通過薄膜水化法在其表面封裝兼具熒光定位和光動力特性的卟啉脂質(zhì)體，進(jìn)一步通過共孵育在復(fù)合納米顆粒表面修飾載脂蛋白E3，獲得卟啉脂蛋白包覆過氧化鈣納米藥物（PLCNP）。PLCNP可以通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用穿過BBB，并通過巨胞飲作用在GBM中高效富集。PLCNP納米藥物不僅可實(shí)現(xiàn)術(shù)中熒光引導(dǎo)的GBM精準(zhǔn)切除，還可通過術(shù)后光動力治療清除殘余腫瘤細(xì)胞，顯著抑制術(shù)后復(fù)發(fā)。

上述研究充分展示了創(chuàng)新型納米復(fù)合藥物在GBM治療中的多樣化應(yīng)用潛力。通過對治療模式的系統(tǒng)集成與功能協(xié)同，這些平臺不僅克服了傳統(tǒng)治療方式的空間、時間及靶向性限制，更為GBM術(shù)后復(fù)發(fā)控制、免疫激活、靶向精準(zhǔn)治療等提供了全新路徑。

04

納米復(fù)合藥物產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

納米醫(yī)學(xué)的概念最早可追溯至1959年物理學(xué)家理查德·費(fèi)曼提出的“底部有足夠空間”設(shè)想，而其真正應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域則始于20世紀(jì)90年代納米技術(shù)的突破性進(jìn)展。1995年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)Doxil? ，標(biāo)志著納米藥物實(shí)現(xiàn)了從實(shí)驗(yàn)室研究向臨床應(yīng)用的重大跨越。截至目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)超過60種納米藥物，涵蓋腫瘤、感染性疾病、遺傳病等多個領(lǐng)域。盡管納米藥物在多種疾病的臨床應(yīng)用中取得了積極進(jìn)展，但受限于BBB的阻隔及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病本身的高度復(fù)雜性，GBM相關(guān)納米復(fù)合藥物的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程仍相對緩慢。目前主要集中在對已有獲批藥物進(jìn)行表面修飾或功能化改造，以增強(qiáng)其對GBM的靶向治療效果。

盡管如脂質(zhì)體類納米載體在臨床轉(zhuǎn)化方面已取得一定成果，但納米復(fù)合藥物整體的產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，主要包括以下幾方面原因：

（1）生產(chǎn)工藝復(fù)雜性。

（2）安全性評估不完善。

（3）監(jiān)管與審批壁壘。

（4）高成本與市場化障礙。

05

結(jié)論

GBM因其BBB阻隔、腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)、侵襲性高等特點(diǎn)，使得傳統(tǒng)治療手段療效有限，患者預(yù)后依然不理想。納米復(fù)合藥物通過載體的功能化設(shè)計(jì)，不僅能夠顯著提高藥物在病灶部位的蓄積與穿透能力，還可實(shí)現(xiàn)多模態(tài)治療手段的協(xié)同效應(yīng)與智能響應(yīng)性控釋，從而有望克服TME中的多重耐藥機(jī)制，成為一種前景廣闊的新型治療策略。然而，盡管納米藥物在GBM治療中取得了顯著進(jìn)展，但其廣泛應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)。

“精準(zhǔn)納米醫(yī)學(xué)”有望為GBM治療帶來新的突破，其關(guān)鍵發(fā)展方向包括以下4點(diǎn)：

（1）人工智能輔助的納米藥物設(shè)計(jì)。

（2）多組學(xué)驅(qū)動的個體化治療方案構(gòu)建。

（3）類腦類器官與人源異種移植模型驗(yàn)證。

（4）跨學(xué)科融合與平臺化轉(zhuǎn)化體系建設(shè)。

GBM的治療有望邁入一個以“個體精準(zhǔn)—智能設(shè)計(jì)—多維協(xié)同”為特征的新階段。隨著AI、組學(xué)、微系統(tǒng)技術(shù)等前沿技術(shù)的深度融合，納米復(fù)合藥物將不僅作為治療載體，更將演變?yōu)榧\斷、靶向遞送、動態(tài)監(jiān)測與反饋調(diào)節(jié)功能于一體的診療一體化智能平臺。這一“精準(zhǔn)納米醫(yī)學(xué)”新范式，有望在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤治療中發(fā)揮革命性作用，為GBM等極難治愈腫瘤的攻克帶來前所未有的曙光。

本文作者：張君妍

作者簡介：張君妍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江研究院，副研究員，研究方向?yàn)樯锘{米復(fù)合材料、雜化多孔材料、多功能熒光探針、腦腫瘤力學(xué)調(diào)控。

文章來 源 ： 張君妍. 納米復(fù)合藥物治療腦腫瘤研究熱點(diǎn)與挑戰(zhàn)[J]. 科技導(dǎo)報, 2025, 43(17): 122?131.

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