致敬時代 | 從“活不過1年”到生存期增至3倍，“腦癌”距離治愈還有多遠？

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

考古證據顯示，早在新石器時代，人類已經有了頭骨鉆孔技術。縱觀人類歷史，鉆孔術曾被用于治療腦部腫塊導致的慢性頭痛、顱內壓升高、癲癇以及顱腦創傷等。

隨著醫學的發展，人們逐漸認識到，頭痛難忍、癲癇發作、視力受損、出現幻覺、患病后不久即離世的這一系列表現，有多種可能的病因，其中一種就是惡性腦腫瘤。如今，顱腦外科手術已成為惡性腦腫瘤的主要治療方法，還發展出放化療、靶向藥物治療等多種療法。

惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，其中高達80%都是腦膠質瘤，全球每年每10萬人中約有5～6例新發病例。腦膠質瘤起源于腦神經膠質細胞，具有高致殘率、高復發率的特點，即使手術也很難徹底切除，術后容易復發甚至進一步惡化。長期以來，腦膠質瘤患者的生存預后并不理想，直到近20多年才在化療和靶向治療方面取得突破性進展，多款新藥接連問世，為患者帶來曙光。藥明康德也很榮幸能與產業同道一起乘風破浪，載著患者駛向治愈的彼岸。

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跨越兩個世紀的初步探索

歷史上最早有記錄的腦膠質瘤死亡案例描述可以追溯到19世紀。19世紀中葉，被譽為“病理學之父”的魯道夫·維爾肖（Rudolf Virchow）首次從病理學上描述了“神經膠質瘤”的概念，指出這個病起源于大腦的神經膠質細胞。

1884年，在英國醫生休斯·貝內特（Hughes Bennett）的幫助下，解剖學家里克曼·戈德利（Rickman Godlee）進行了世界上第一例腦膠質瘤切除手術。那是一名25歲男性患者，有進行性癲癇發作、頭痛、難治性嘔吐等癥狀。雖然患者最初康復了，但局限于當時的手術和護理技術，術后不到1個月就死于腦膜炎和腦疝等并發癥。19世紀末，更多顱腦外科手術成功開展，顱內壓管理的改善讓術后早期死亡率從50%降至6%，為現代腦外科手術的發展奠定了基礎。

20世紀，人們陸續發現了多種腦膠質瘤亞型，疾病分類越來越細。1979年，世界衛生組織（WHO）建立了第一版中樞神經系統腫瘤組織學分類，如今已更新至第五版。現行分類標準中，1級膠質瘤通常為良性、可通過手術完全切除達到治愈，很少演變為更高級別的病變；但2級或3級膠質瘤具有侵襲性，可進展為更高級別病變、預后較差；而4級的膠質母細胞瘤（曾被稱為“多形性膠質母細胞瘤”）侵襲性更強，中位生存期僅為12-15個月，5年生存率不到10%（也就是5年死亡率在90%以上）。

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同一時期，得益于外科手術、影像學檢查等技術的發展，膠質瘤的診斷與治療方法不斷更新。20世紀50年代引入放療后，膠質母細胞瘤患者的存活率比單純接受手術的患者提高了一倍。盡管取得了這些進展，膠質瘤患者的預后依然較差，在病因方面的探索也依然迷霧重重。

直到21世紀，新型化療藥替莫唑胺和多款靶向藥物出現，才打破了膠質瘤的治療瓶頸。

腦膠質瘤化療：開啟“替莫唑胺時代”

從1960年開始，人們曾嘗試用多種烷化劑類抗腫瘤化療藥物治療腦膠質瘤，但無論是單一還是聯合化療，都無法顯著延長患者的生存和無復發時間。尤其對于惡性程度較高的腦膠質瘤（多形性膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤），即使采用非常積極的手術、放化療聯合治療，也無法讓患者的中位總生存期達到1年。

直到20世紀80年代，在英國癌癥研究中心（Cancer Research UK）前身“癌癥研究運動”（Cancer Research Campaign）與英國醫藥公司May & Baker的共同資助下，英國阿斯頓大學（Aston University）的馬爾科姆·史蒂文斯（Malcolm Stevens）教授團隊開發出了新型化療藥替莫唑胺（temozolomide，簡稱TMZ）。這是一種簡潔而穩定的藥物分子，口服后可迅速吸收，而且不同于其他化療藥物的是，它相對容易穿透血腦屏障、從而進入大腦發揮作用。很快，科學家在1期臨床試驗中發現，替莫唑胺對腦膠質瘤具有抗腫瘤活性。

▲替莫唑胺的化學結構（圖片來源：參考資料[10]）

90年代初，當時的先靈葆雅公司（Schering-Plough，后并入默沙東公司）獲得了替莫唑胺在全球絕大部分區域的開發經營權，進一步在全球開展臨床試驗。

1999年，基于多項積極的2期試驗結果，替莫唑胺先后獲歐盟EMEA（現名為歐洲藥品管理局）和美國FDA加速批準上市（商品名分別為Temodal、Temodar）。EMEA首次批準的適應癥為用于經標準治療后出現復發或進展的3歲及以上惡性膠質瘤（如多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤）患者，以及新確診的多形性膠質母細胞瘤成年患者；FDA首次批準的適應癥為用于難治性間變性星形細胞瘤成人患者。從此，腦膠質瘤的治療進入“替莫唑胺”時代。

幾年后，一項具有里程碑意義的3期臨床研究結果出爐：在新確診的多形性膠質母細胞瘤患者中，與單獨放療相比，放療聯合替莫唑胺化療具有顯著優勢，中位生存期達到了14.6個月，超過1年；后續公布的結果還顯示，腫瘤完全切除后進行放化療的患者，中位生存期更是延長到了18.3個月。2005年3月，FDA批準替莫唑胺的新適應癥——用于與放療相結合，治療新確診的膠質母細胞瘤患者。2007年，替莫唑胺也在中國獲批上市（商品名：泰道），用于常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤患者。

腦膠質瘤靶向療法：在百花齊放中萌芽

盡管化療帶來了顯著進步，患者仍然期望獲得更好的治療結局。

從20世紀90年代到21世紀初，隨著分子生物學和遺傳學研究的不斷深入，科學家們發現了與腫瘤發生、發展相關的驅動性基因、分子標志物和信號通路，針對特定分子或通路、毒性更小的各類腫瘤靶向治療藥物也應運而生。

然而，腦膠質瘤領域的靶向療法研究卻面臨更多挑戰。因為這類腫瘤的發生和發展由很多條信號通路驅動、它們之間構成了復雜、互補的動態網絡，很難確定哪個靶點更為核心，只能逐個嘗試。

彼時，已在其他腫瘤中得到驗證的血管內皮生長因子（VEGF）也是候選靶點之一，而研究發現，抑制VEGF也確實與膠質母細胞瘤生長減緩、腫瘤血管生成減少有關。據此，羅氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）公司開始嘗試在臨床試驗中將此前已斬獲多個腫瘤適應癥、靶向抑制VEGF受體的貝伐珠單抗（bevacizumab）用于治療膠質母細胞瘤患者。2009年，基于2期研究的積極結果，貝伐珠單抗獲FDA加速批準（商品名：Avastin），用于既往治療后進展（復發性）的膠質母細胞瘤成人患者。貝伐珠單抗也成為首個獲FDA批準用于復發性膠質母細胞瘤的靶向治療藥物。在后續更多證據的支持下，該適應癥于2017年獲FDA完全批準。2020年，貝伐珠單抗也在中國獲批用于治療復發性膠質母細胞瘤。

為了更進一步改善患者的總生存期，科學家認為，僅靶向VEGFR這一條路徑，可能不足以抑制腦膠質瘤的進展，還需繼續探索其他有潛力的靶點。

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同一時期，由諾華（Novartis）開發的靶向抗癌藥物——哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）通路抑制劑依維莫司（everolimus），被發現與室管膜下巨細胞星形細胞瘤的體積和發作頻率顯著減少有關，在某些情況下可能是神經外科切除的潛在替代方案。2010年，依維莫司獲FDA加速批準（商品名：Afinitor），用于治療不適合根治性手術切除的結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者。2014年，依維莫司也在中國獲批室管膜下巨細胞星形細胞瘤適應癥。

BRAF也是該領域一個有潛力的靶點。由諾華開發、從2014年起陸續獲批用于多種

BRAF

BRAF

BRAF

針對腦膠質瘤“專屬”靶點的新藥嶄露頭角

隨著越來越多的腦膠質瘤相關基因變異被挖掘，也催生出多款針對腦膠質瘤特定突變的靶向療法。

2009年，美國杜克大學醫學中心兒童腦腫瘤基金會研究所的研究團隊發現，在2級和3級膠質瘤以及由前者進展而來的4級膠質母細胞瘤中，大多數腫瘤都攜帶異檸檬酸脫氫酶1或2（IDH1和IDH2）基因突變。IDH1和IDH2是代謝酶，當

IDH1

IDH2

IDH

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由Agios Pharmaceuticals最初開發、后授權給了施維雅（Servier Pharmaceuticals）的口服小分子藥物vorasidenib就是一款IDH雙重抑制劑，它能抑制突變的IDH1/2蛋白活性、從而抑制腫瘤生長，而且具有腦滲透性。3期臨床研究顯示，vorasidenib能讓IDH1/2突變2級膠質瘤患者獲得長達2年以上病情穩定、腫瘤逐漸縮小、不需要二次干預的高質量生活。2024年，vorasidenib獲FDA批準上市（商品名：Voranigo），適用于攜帶

IDH1

IDH2

IDH

2012年，有文獻報道在彌漫性中線膠質瘤中發現了一種新變異類型——H3 K27M突變，該突變與膠質瘤患者較差的預后有關。針對這一突變類型，由Chimerix最初開發、后被Jazz Pharmaceuticals收購的新藥dordaviprone表現出不俗的潛力。就在今年8月，dordaviprone獲FDA加速批準上市（商品名：Modeyso），用于治療1歲及以上、攜帶H3 K27M突變且在既往治療后疾病進展的彌漫性中線膠質瘤成人和兒童患者。這是FDA批準的首個針對H3 K27M突變彌漫性中線膠質瘤的全身性療法。

上述兩款新型靶向藥為腦膠質瘤患者提供了“專屬”的靶向治療選擇，重塑了治療格局。

更多腦膠質瘤新療法蓄勢待發

近5年來，其它獲批治療腦膠質瘤的新藥還包括在日本獲批、由第一三共（Daiichi Sankyo）與東京大學共同研發的溶瘤病毒療法teserpaturev；以及在中國獲批、由浦潤奧生物開發的MET抑制劑伯瑞替尼。

總的看來，過去20多年中，美國FDA批準了至少8款腦膠質瘤相關療法，其中大部分都是靶向藥物。藥明康德很高興能為其中多款療法賦能、助力這些創新療法的問世，造福病患。

為更好地滿足腦膠質瘤的治療需求、達到更高的治療目標，產業圈仍在深入探索。當下還有近400款針對腦膠質瘤的新療法正處于積極的臨床研究中，有望在未來造福更多患者。其中有數十款已進入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥、“合成致死”療法、放射性同位素偶聯藥物（RDC）、免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒等多種類型，比如由Telix Pharmaceuticals開發、靶向LAT-1的放射性同位素偶聯藥物TLX101（131I-iodofalan），今年上半年公布的2期試驗結果顯示，復發性高級別膠質瘤患者自接受TLX101治療起的中位總生存期達到12.4個月，自確診起為32.2個月，接近3年。相比過往研究中僅接受外放射治療（EBRT）的復發性膠質母細胞瘤患者的生存數據（9.9個月），這一療法讓生存期提高了3倍多。

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時過境遷，物轉星移，這類惡性疾病的治療方案也在不斷革新。但不變的，是人類對延續生命的渴望，是整個醫藥產業的傳承與創新。

作為創新的賦能者，成立25年來，藥明康德很高興能助力全球合作伙伴，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴從藥物發現（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，加速各類創新療法的問世，造福病患。

最后，讓我們再次向那些在腦膠質瘤治療領域深耕不輟的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待與業界同仁繼續同行，解鎖更多疾病的治愈密碼。

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