血液瘤靶點(diǎn)，在自免市場(chǎng)爆了

作者｜momo

曾經(jīng)在骨髓瘤戰(zhàn)場(chǎng)上大放異彩的明星靶點(diǎn) BCMA ，正悄然跨界，劍指自身免疫疾病的藍(lán)海。

在多種自免疾病中，產(chǎn)生致病性自身抗體的長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞和效應(yīng)B細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生和發(fā)展的核心。傳統(tǒng)的B細(xì)胞耗竭療法雖能清除B細(xì)胞，但對(duì)主要負(fù)責(zé)抗體分泌的漿細(xì)胞效果有限。

而BCMA在漿細(xì)胞上高表達(dá)，靶向BCMA能夠從源頭上阻斷自身抗體的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病根源的更精準(zhǔn)的干預(yù)。基于這一優(yōu)勢(shì)，阿斯利康、強(qiáng)生等MNC紛紛布局BCMA靶向療法，試圖在BCMA靶向的自免領(lǐng)域分一杯羹。

01

攻堅(jiān)B細(xì)胞，靶向BCMA

B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），也被稱(chēng)為T(mén)NFRSF17或CD269，是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，其表達(dá)具有高度特異性，主要局限于漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞以及一小部分記憶B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，在造血干細(xì)胞或非造血組織中的表達(dá)極低。BCMA的配體主要包括B細(xì)胞激活因子（BAFF）和一種增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。當(dāng)BCMA與這些配體結(jié)合后，可激活NF-κB和JNK信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控B細(xì)胞的存活、增殖和功能（圖1）。尤其是在漿細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，BCMA表達(dá)逐漸增加，對(duì)長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的存活至關(guān)重要。這種表達(dá)特性使其成為多種免疫治療策略的關(guān)鍵靶點(diǎn)，尤其在多發(fā)性骨髓瘤和自免疾病領(lǐng)域顯示出顯著潛力。

圖1.BCMA 信號(hào)通路

靶向BCMA的治療策略主要通過(guò)特異性識(shí)別BCMA抗原，直接或間接介導(dǎo)表達(dá)BCMA的病理細(xì)胞的清除。在多發(fā)性骨髓瘤治療中，BCMA在幾乎所有的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面均有表達(dá)，其與配體結(jié)合后可觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活信號(hào)。而在自免疾病中，靶向BCMA可以清除產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞和B細(xì)胞，從而減輕自身免疫反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞療法是目前研究最為廣泛的BCMA靶向治療策略之一。伊基奧侖賽注射液（Equecabtagene Autoleucel）是一種全人源靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，其CAR結(jié)構(gòu)包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜區(qū)、4-1BB共刺激分子和CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。

近期發(fā)表在《Cell》期刊上的臨床研究結(jié)果顯示，伊基奧侖賽注射液在治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PMS）方面表現(xiàn)出顯著療效和良好的安全性。該研究納入5例PMS患者，所有患者接受單次伊基奧侖賽輸注后，EDSS評(píng)分、九孔柱測(cè)試和25英尺步行時(shí)間均顯著改善，腦脊液寡克隆帶完全消失，且MRI復(fù)查未發(fā)現(xiàn)新發(fā)或擴(kuò)大的病灶。安全性方面，80%患者僅出現(xiàn)短暫性1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，無(wú)≥2級(jí)CRS或神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生。值得注意的是，研究中83%的難治性患者在治療后實(shí)現(xiàn)了無(wú)需藥物維持的長(zhǎng)期臨床緩解，顯示出其在自免領(lǐng)域的發(fā)展?jié)摿Γ▓D2）。

圖2.伊基奧侖賽注射液在治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PMS）方面表現(xiàn)出顯著療效和良好的安全性

雙抗是BCMA靶向治療領(lǐng)域的另一突破。這類(lèi)抗體通常一端靶向BCMA，另一端靶向T細(xì)胞表面的CD3，通過(guò)將T細(xì)胞招募至腫瘤細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。目前已有三種BCMA/CD3雙抗獲得FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，分別是特立妥單抗（teclistamab）、埃納妥單抗（elranatamab）和linvoseltamab。早期數(shù)據(jù)顯示，這些藥物在高度難治的患者群體中總體反應(yīng)率可達(dá)61%-71%。

更令人振奮的是，新型三抗如Ramantamig（JNJ-79635322）已進(jìn)入臨床研究階段，它能同時(shí)靶向BCMA、GPRC5D和CD3，通過(guò)雙重抗原識(shí)別增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力，有效應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性和抗原丟失介導(dǎo)的耐藥問(wèn)題。臨床前研究顯示，Ramantamig在亞納摩爾濃度下就能誘導(dǎo)有效的癌細(xì)胞殺傷作用和T細(xì)胞活化。

02

骨髓瘤激戰(zhàn)

根據(jù)Clarivate Disease Landscape & Forecast數(shù)據(jù)，2024年全球多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)283億美元，以來(lái)那度胺（123億美元）、達(dá)雷妥尤單抗（116億美元）和泊馬度胺（29億美元）為代表的老牌藥物仍占據(jù)主導(dǎo)地位。預(yù)計(jì)到2033年，這一市場(chǎng)將以6.6%的年復(fù)合增長(zhǎng)率擴(kuò)張至521億美元。

隨著多發(fā)性骨髓瘤患者面臨多線(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥的臨床困境，BCMA靶向藥物因其能夠克服免疫抑制微環(huán)境、促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)免疫記憶而成為研發(fā)焦點(diǎn)。據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)，目前全球已有8款針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶向藥物獲批上市，主要包括CAR-T細(xì)胞療法、雙抗和ADC（表1）。

表1.全球已上市治療多發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶點(diǎn)藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理

其中，CAR-T療法表現(xiàn)尤為突出，四款已上市產(chǎn)品中，BMS的idecabtagene vicleucel與強(qiáng)生/傳奇生物合作的西達(dá)基奧侖賽已形成領(lǐng)先態(tài)勢(shì)。特別是西達(dá)基奧侖賽，自2022年獲批后銷(xiāo)售額持續(xù)攀升，2024年達(dá)到9.63億美元，接近10億美元大關(guān)。2024年4月，其獲得二線(xiàn)治療適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)且唯一獲批用于多發(fā)性骨髓瘤二線(xiàn)治療的CAR-T產(chǎn)品，有望進(jìn)一步拓寬市場(chǎng)。

而國(guó)內(nèi)信達(dá)生物/馴鹿醫(yī)療的伊基奧侖賽和科濟(jì)生物/華東醫(yī)藥的澤沃基奧侖賽雖已獲批，但因尚未納入醫(yī)保體系，目前仍處于市場(chǎng)導(dǎo)入階段。

在雙抗領(lǐng)域，BCMA/CD3靶點(diǎn)組合成為研發(fā)熱點(diǎn)，占在研雙抗藥物的88.5%。目前FDA已批準(zhǔn)強(qiáng)生的特立妥單抗（teclistamab）、輝瑞的埃納妥單抗（teclistamab）和再生元的linvoseltamab三款藥物上市，其中，這特立妥單抗（teclistamab）和埃納妥單抗（teclistamab）兩款藥物都已在中國(guó)獲批上市，國(guó)內(nèi)骨髓瘤雙抗領(lǐng)域已形成特立妥單抗、塔奎妥單抗、埃納妥單抗“三足鼎立”之勢(shì)。

在ADC藥物方面，全球目前僅有GSK的瑪貝蘭妥單抗獲得批準(zhǔn)，為BCMA靶向治療提供了重要補(bǔ)充。

03

進(jìn)軍自免

自身免疫疾病是由于免疫系統(tǒng)失調(diào)并攻擊自身組織所引發(fā)的一類(lèi)復(fù)雜疾病，其全球市場(chǎng)規(guī)模龐大，是僅次于腫瘤的第二大治療領(lǐng)域。據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)，2022年全球自免市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)1323億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增長(zhǎng)至1767億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為3.68%（圖3）。當(dāng)前的自免治療格局仍由靶向TNF-α、白介素等細(xì)胞因子的抗體類(lèi)藥物主導(dǎo)，并誕生了如度普利尤單抗、利生奇珠單抗等年銷(xiāo)售額超百億美元的“重磅炸彈”。

圖3.自免市場(chǎng)規(guī)模（億美元）及增速（%）

近年來(lái)，BCMA靶向療法正從腫瘤向自免領(lǐng)域進(jìn)軍。根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，自2023年底至2025年中，圍繞BCMA靶點(diǎn)在自免領(lǐng)域的BD異?；钴S，MNC正通過(guò)收購(gòu)或許可合作，積極布局BCMA靶向療法在自免領(lǐng)域的未來(lái)（表2）。

表2.2023-2025 年 BCMA 靶點(diǎn)在自免賽道的醫(yī)藥交易

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2023年12月，阿斯利康以高達(dá)12億美元的總價(jià)全面收購(gòu)亙喜生物，獲得其BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T療法AZD0120以及創(chuàng)新的FasTCAR生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。

緊接著，在2024年，中國(guó)創(chuàng)新藥企成為BCMA靶向療法中重要的資產(chǎn)輸出方。岸邁生物將其BCMA/CD3雙抗Cizutamig授權(quán)給Vignette Bio；康諾亞將BCMA/CD3雙抗CM336以最高可達(dá)6.26億美元的交易總額授權(quán)給Platina Medicines；維立志博則將其全球首創(chuàng)的BCMA/CD19/CD3三特異性抗體LBL-051授權(quán)給Oblenio Bio，交易潛在價(jià)值超6億美元。

進(jìn)入2025年，這一勢(shì)頭有增無(wú)減，智翔金泰與和鉑醫(yī)藥分別在6月初和6月下旬將其各自的BCMA/CD3雙抗Velinotamig和R7020的海外權(quán)益授權(quán)給美國(guó)Cullinan Therapeutics和日本大冢制藥。

值得注意的是，在臨床研發(fā)前線(xiàn)，BCMA靶向藥在多種自免疾病中取得令人鼓舞的進(jìn)展（表3）。目前進(jìn)展最快的是Cartesian Therapeutics公司的BCMA CAR-T療法Descartes-08，其IIb期研究已在2024年7月達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，在改良意向治療人群（mITT，n=26）中，Descartes-08組和安慰劑組患者分別有71%（10/14）和25%（3/12）患者的MGC評(píng)分至少改善5分；在符合方案人群（PPS，n=31）中，Descartes-08組和安慰劑組患者分別有69%（11/16）和33%（5/15）患者的MGC評(píng)分至少改善5分。安全性方面，Descartes-08在12個(gè)月的治療期內(nèi)具有良好的耐受性。不良事件（AE）是短暫的且大多程度輕微，未見(jiàn)報(bào)告新的AE。目前，其針對(duì)重癥肌無(wú)力已進(jìn)入III期臨床階段，有望成為自免領(lǐng)域的首個(gè)CAR-T療法。

表3.進(jìn)入 Ph2 的 BCMA 靶點(diǎn)藥物的自免競(jìng)爭(zhēng)格局

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在系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域，BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T療法同樣展現(xiàn)了巨大潛力。阿斯利康收購(gòu)的AZD0120在治療難治性SLE的早期研究中顯示出深度且持久的療效（圖4）：100%的患者補(bǔ)體水平恢復(fù)正常，70%的患者實(shí)現(xiàn)多種自身抗體轉(zhuǎn)陰，90%的患者在第9個(gè)月達(dá)到臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)。

圖4.AZD0120 雙靶狙擊的作用機(jī)制優(yōu)勢(shì)

此外，康諾亞/Platina的CM336（BCMA/CD3雙抗）在免疫性血小板減少癥已進(jìn)入II期，西比曼、埃森生物等公司的BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品也在狼瘡腎炎、干燥綜合征等適應(yīng)癥中開(kāi)展早期臨床研究（表3）。

結(jié)語(yǔ)

BCMA靶向療法從血液腫瘤到自免領(lǐng)域的跨界遠(yuǎn)征，是人類(lèi)對(duì)免疫系統(tǒng)認(rèn)知的又一次飛躍。未來(lái)，自免治療有望從“長(zhǎng)期控制”邁入“短期根除”新時(shí)代。

參考資料

[1]https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00962-7

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01088-8

[3]https://www.nature.com/articles/d41573-025-00017-x

[4]https://db.dxy.cn/v5/home

[5]https://www.pharmcube.com/product/nextpharma/index?from=bydrug&defaultLang=cn

[6]華創(chuàng)證券、摩熵咨詢(xún)研報(bào)，各企業(yè)官網(wǎng)，各種公開(kāi)資料等