RISE升板大家談 | 北大第一醫院王文生教授：血液疾病中血小板減少癥的管理策略

隨著精準醫學理念在血液病領域的深入實踐，血小板減少癥的診療模式正經歷革命性變革。作為以外周血小板計數<100×10?/L為特征的重要出血性疾病，原發免疫性血小板減少癥（ITP）和腫瘤治療相關血小板減少癥（CTIT）臨床上較為多發。在血液疾病精準診療快速發展的當下，血小板減少癥地個體化分層管理已成為臨床核心策略，藥物的管理也更加完善和規范。不同類型的血小板減少癥患者，應匹配怎樣的策略？北京大學第一醫院王文生教授在本期“RISE升板大家談”中進行詳細講解。

Q:隨著國內外對原發免疫性血小板減少癥（ITP）發病機制和治療領域的不斷探索，目前ITP的臨床診療受到廣泛關注，可否請您分享下ITP的診療經驗？

ITP是臨床最為常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，其致病機制復雜，目前尚未闡明，最新研究表明B細胞和T細胞失調可能起到核心作用[1]。據估計，ITP的年發病率約為3/10萬人，近年來發病率有所增加，特別是在年輕女性和老年男性中[2-4]。大多數成人病例（約80%）被歸類為原發性ITP[5]，20%的病例可歸因于繼發原因，如藥物治療或并發疾病（系統性紅斑狼瘡或慢性感染等）[6-7]。

ITP的治療強調遵循個體化原則，鼓勵患者參與治療決策。ITP的治療目標是在治療措施不良反應最小化的基礎上提升血小板計數至安全水平，減少出血事件，而非要求血小板計數恢復正常，此外還需兼顧優化患者健康相關生活質量。ITP的治療時機：當血小板≥ 30×109/L、無出血表現且不存在增加出血風險的因素，可隨訪觀察；若患者有活動性出血癥狀，不論血小板減少程度，都應開始治療；若患者年齡＞60歲、有其他合并癥及接受抗凝治療的患者，要求維持更高水平的血小板計數。

ITP的一線治療：糖皮質激素目前仍是新診斷ITP患者的標準初始治療藥物，與常規劑量潑尼松(PDN)方案相比，大劑量地塞米松(HD-DXM)起效快，但在持續反應率、嚴重出血改善方面兩者無明顯差異。

ITP的二線治療：對于一線治療失敗或激素依賴的患者，需考慮或切換至二線治療。目前二線治療措施主要包括重組人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受體激動劑類藥物（TPO-RAs）、利妥昔單抗、脾切除。

臨床實踐中，20% ITP患者對一線治療無效，70-90%患者在糖皮質激素減量或停藥后復發[8-9]，進入二線治療階段，二線治療以TPO-RAs類藥物應用最為廣泛，目前國內獲批用于ITP治療的TPO-RAs藥物包括阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、海曲泊帕、羅米司亭，然而這些TPO-RAs之間的臨床數據有限，尚無頭對頭對比的研究或資料可供參考。從結構看，艾曲波帕、海曲泊帕均存在酰肼結構，易與金屬陽離子發生螯合，一旦形成螯合物，結構便十分穩定，很難解離，導致血液中藥物暴露量顯著降低。同時，艾曲波帕的聯苯基團和海曲泊帕的呋喃環均存在潛在的肝毒性風險，而阿伐曲波帕沒有金屬螯合基團和潛在肝毒性基團，無飲食限制，保證藥效的同時兼顧了安全性和便利性。2023年阿伐曲泊帕治療成人慢性ITP的中國Ⅲ期主要研究結果公布[10]，阿伐曲泊帕治療6周后血小板計數達到≥50 × 109的患者比例高達77.1%，顯著優于安慰劑7.7%，且研究期間接受阿伐曲泊帕的平均累積血小板反應時間為15.3周。阿伐曲泊帕總體耐受性良好，在核心治療期間沒有因治療相關不良事件而中斷治療，也沒有治療相關的嚴重不良事件報道。

基于TPO-RAs在ITP治療中的廣泛使用，2023年來自中歐8個國家的ITP高級血液學專家對于TPO-RAs二線治療成人ITP患者的7項聲明達成了共識[11]，主要內容如下：①推薦TPO-RAs作為慢性ITP患者二線治療的優選，包括既往使用糖皮質激素或免疫球蛋白治療無效患者(證據I，A級)。ITP治療目標應該個性化，追求達到“安全的”血小板計數，而非追求一定達到血小板計數正常。②對于新診斷的ITP（＜3個月）或持續性ITP（3-12個月）患者，二線治療使用TPO-RAs可獲得與慢性ITP患者（＞12個月）相同的療效和安全性（證據III，B級）。③慢性ITP患者可考慮更換TPO-RA，當TPO-RA治療無效或失去應答、發生不良事件、血小板波動、使用不便（證據III，B級）。④對于血小板計數持續超過100×109/L（CR），使用TPO-RAs至少12個月無出血，且無其他同期治療的ITP患者，應考慮采用TPO-RAs減量/停藥方案（證據級別V，D）。⑤對于有特定飲食需求的ITP患者，二線治療使用阿伐曲泊帕或羅米司亭可能比艾曲泊帕更好(證據水平II，B)。⑥對于慢性ITP合并肝功能損傷的患者，肝毒性極低的TPO-RAs如阿伐曲泊帕可能更好(證據級別II，B)。⑦在極少情況下，TPO-RAs可能會被考慮用于個別妊娠晚期ITP患者的暫時超說明書適應癥使用（例如，對于嚴重、難治性ITP或有類固醇和IVIG禁忌癥的患者）（證據III，D級）。

Q：隨著TPO-RAs藥物的應用，ITP患者生活質量顯著提高，您認為臨床關于ITP患者的治療目前還存在哪些未滿足臨床需求？

目前ITP一線治療以糖皮質激素為主，其持續緩解率低，且長期暴露于激素所帶來的高血壓、高血糖、胃黏膜病變以及股骨頭壞死等不良事件往往會降低患者的生活質量，無法完全滿足患者的治療需求。針對ITP的一線治療，其待滿足的核心需求便是降低激素帶來的副反應以及提高新診斷ITP患者的早期應答率和持續緩解率，而通過激素與二線治療藥物或其他新藥的聯合用于ITP的一線治療是一個十分有前景的探索方向，且越來越多的研究證據表明免疫抑制藥物與TPO-RAs藥物聯用有助于改善ITP的治療反應。

ITP的二線治療措施包括促血小板生成藥物（rhTPO、TPO-RAs……）、利妥昔單抗、脾切除術等，治療選擇較少，仍需進行新藥開發和老藥的治療應用探索。現有的指南或共識中亦未明確指出ITP的二線治療把哪些藥物作為優選，尚缺乏高級別的循證醫學證據。雖然促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）類藥物在ITP的二線治療中備受青睞，但其使用過程中依然存在諸多問題（如停藥、轉換、聯合用藥以及療效預測等）尚待明確。

Q：除ITP患者外，血小板減少癥常發生于腫瘤治療期間，會導致腫瘤患者治療進程中止或者用藥減量，影響患者預后，請您談一談腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的臨床現狀，并結合診療經驗給予一些管理建議。

2014年，《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)》[12]發布，將腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）定義為指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致外周血中血小板計數＜100×109/L。隨著靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等新型抗腫瘤藥物廣泛進入臨床實踐，研究發現這些非細胞毒藥物亦會引發血小板減少，并且其導致血小板減少癥的機制與 CIT 不同，2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》，正式將CIT概念拓展為“腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）”，定義為患者在疾病治療過程中因抗腫瘤治療導致的血小板減少癥，包括臨床常見的化療所致血小板減少癥，也包括放療、靶向治療和免疫治療所致的血小板減少癥[13]。

化療導致的血小板減少癥主要由于化療藥物對巨核系細胞產生抑制和破壞作用，從而影響巨核細胞生成和血小板釋放，一項納入2012年至2017年期間接受化療的15521名腫瘤患者的回顧性研究示，血液腫瘤患者化療期間發生血小板減少癥的發生率為28.2%[14]。放療會進一步加重化療患者的血小板減少癥的嚴重程度，放化療相關3-4級血小板減少癥的發生率為4.5%-30%。除放化療以外，靶向藥物也會引起血小板減少，其發生機制因藥物結構不同而不盡相同，靶向治療中3-4級血小板減少癥的發生率為1%-34.9%，包括Bcr-Abl抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑等。免疫治療中，目前導致血小板減少癥的機制尚不清楚，可能與活化的T細胞及免疫檢查點的潛在移除相關[15]，免疫檢查點抑制劑相關3-4級血小板減少癥的發生率為1.3%-4%[16]。

對于CTIT的管理，《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》[17]提出了指導性的意見，具體包括預防和治療兩個方面：①如果血小板計數<100×109/L且有出血，需要輸注血小板或聯合升板藥物治療；若無出血，但血小板計數<75×109/L時，需要進行升板治療。②若在上一周期的治療中已經發生CTIT，且血小板計數<50×109/L，下一周期治療中需要進行二級預防；上一周期血小板計數最低值≥50×109/L但<75×109/L的患者，若有出血的高風險因素，例如既往有出血史、接受過含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷等藥物治療、接受過或正在接受放療等，也需要升板藥物預防。

Q：近年來，CTIT 治療理念不斷更新的同時，藥物的管理也更加完善、規范，請您對目前CTIT的治療藥物做下簡要介紹。

傳統升板藥物包括 rhTPO 及白介素-11，可及性較高且通常為注射給藥，由于腫瘤患者的血小板減少多發生于院外，注射劑在使用便利性方面存在問題。此外，白介素-11還存在如心臟毒性、水鈉潴留等不良反應，安全性欠佳[18]。

因此，新一代升板藥物TPO-RAs問世為我們臨床CTIT治療提供了更優選擇。目前國內已上市的TPO-RAs藥物包括艾曲波帕、阿伐曲波帕、海曲泊帕、羅普司亭、蘆曲泊帕，阿伐曲波帕沒有金屬螯合基團和潛在肝毒性基團，無飲食限制，保證藥效的同時兼顧了安全性和便利性。

一項阿伐曲泊帕治療血液腫瘤移植后血小板減少的回顧性研究證明了其療效和安全性[19]，阿伐曲波帕起始劑量20 mg/天，治療期間根據血小板計數調整劑量，治療后患者ORR（血小板恢復至>20×109/L，連續7天脫離血小板輸注）達68.9%，CR（血小板恢復至>50×109/L，連續7天脫離血小板輸注）達39.3%，獲得ORR和CR的中位時間分別為21天、25天。治療期間阿伐曲泊帕不僅療效優異，耐受性也非常良好，無嚴重不良事件發生。近年來CTIT相關指南包括《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》[17]、《腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識》[20]對阿伐曲泊帕均給予推薦。

參考文獻：

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14、Eur J Haematol. 2021. 106(5). 662-672.

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17、人民衛生出版社(北京). 2023. 20-41.

18、中華腫瘤雜志. 2008. 30(8). 623-625.

19、Ther Adv Hematol. 2022. 13:1-14.

20、Oncology and Translational Medicine. 2023. 9(1). 1-14.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 |李逸玲

審校 | 劉剛