欣生力量｜對(duì)話乳腺癌領(lǐng)域韋達(dá)教授，探尋乳腺癌治療的前沿與挑戰(zhàn)

在乳腺癌發(fā)病率逐年攀升的當(dāng)下，其診療技術(shù)的發(fā)展備受關(guān)注。本期，我們有幸邀請(qǐng)來自江蘇省腫瘤醫(yī)院乳腺外科的韋達(dá)主任。韋主任將圍繞乳腺癌診療現(xiàn)狀、化療地位、蒽環(huán)類藥物價(jià)值及心臟毒性防治等熱點(diǎn)話題展開，為我們揭開乳腺癌治療的神秘面紗。

Q:化療在乳腺癌治療中是否仍具有不可替代的地位？具體體現(xiàn)在哪些方面？

化療在乳腺癌的全身治療中仍處于基石地位，包括HR+/HER2-、HER2+和三陰性乳腺癌，化療都有著很重要的地位。

在HER2+乳腺癌中靶向治療由于效果好、副作用小，占據(jù)重要地位，但單用靶向藥效果是不理想的，必須要聯(lián)合化療，或者使用雙靶藥物，但要注意心臟毒性的問題。因?yàn)榛熕幬镏械妮飙h(huán)類藥物也有明顯的心臟毒性，所以現(xiàn)在一般主張蒽環(huán)類藥物和靶向藥不聯(lián)合使用，因此紫杉類藥物占有一個(gè)很重要的地位。雖然現(xiàn)在針對(duì)HER2+乳腺癌主張去蒽環(huán)藥物治療，但在一些經(jīng)典的HER2+乳腺癌的研究中，比如新輔助治療，紫杉聯(lián)合雙靶在手術(shù)前不使用蒽環(huán)類藥物，但是在手術(shù)以后，還是會(huì)把補(bǔ)上4 個(gè)療程的蒽環(huán)類藥物；在輔助治療中，AC→THP 也是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，在 HER2+的早期乳腺癌中，蒽環(huán)類藥物是有一定的地位。

在 HER2-的乳腺癌患者中，不論是三陰性，還是 HR+，化療也占有非常重要的地位。特別是在三陰性乳腺癌中，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物是兩種最重要的藥物，不論是早期還是晚期的三陰性乳腺癌，即使聯(lián)合了免疫治療，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物都是基礎(chǔ)類的藥物。在 HR+的患者中，雖然對(duì)內(nèi)分泌治療比較敏感，化療似乎沒有那么重要，但其實(shí)在 HR +的中高危的患者中化療也是不可避免的，特別是需要做保乳手術(shù)，化療也是必須的。HR+的患者如果要做化療，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物也是需要使用的。

所以說蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物在乳腺癌化療中是基石地位，化療在 HER2+、三陰性、HR+乳腺癌中都有著非常重要的地位。

Q：蒽環(huán)類藥物作為經(jīng)典化療藥物，其在乳腺癌治療中的核心價(jià)值體現(xiàn)在哪里？

蒽環(huán)類藥物從上世紀(jì) 90 年代就應(yīng)用于乳腺癌的治療當(dāng)中，蒽環(huán)類藥物一經(jīng)出現(xiàn)就成為乳腺癌化療當(dāng)中最重要的藥物之一。2000 年出現(xiàn)了紫杉類藥物，從此以后蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物就成為乳腺癌化療的最基礎(chǔ)的兩個(gè)藥物。近十年來，免疫治療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療都有非常大的進(jìn)展，所以現(xiàn)在臨床上針對(duì)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性問題，一直在探討是否可以去蒽環(huán)化。個(gè)人認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物仍是目前乳腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥之一，蒽環(huán)類藥物是不可以被替代的。從國內(nèi)外乳腺癌患者發(fā)病年齡對(duì)比來看，美國乳腺癌患者中位年齡較大，約 64 歲，中國乳腺癌患者中位年齡較小， 47-49歲。國外患者由于年齡大本身就有心臟的基礎(chǔ)疾病，所以國外臨床面對(duì)患者的心臟毒性就更加明顯；國內(nèi)患者雖然比較年輕，心臟的功能比較好，但我們?cè)谑褂幂飙h(huán)類藥物的時(shí)候，也是要重視患者的不良反應(yīng)。

蒽環(huán)類藥物主要包括多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、脂質(zhì)體多柔比星（脂質(zhì)體阿霉素）等。在新型藥物涌現(xiàn)、多種治療模式并存的循證醫(yī)學(xué)時(shí)代,仍可發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物不僅在乳腺癌新輔助、輔助化療中占有極其重要的地位,在晚期乳腺癌患者治療中也據(jù)有一席之地。

針對(duì)HER2-乳腺癌，蒽環(huán)類藥物（如阿霉素、表柔比星）是基石，其應(yīng)用貫穿新輔助、輔助及晚期治療全程。在新輔助治療中可以縮小腫瘤，爭取手術(shù)機(jī)會(huì)。適用于局部晚期（cT2以上或淋巴結(jié)陽性）HER2陰性患者；經(jīng)典方案如TAC方案（多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺），病理完全緩解（pCR）率達(dá)40%-50%；在劑量優(yōu)化方面，劑量密集方案（每2周給藥）較傳統(tǒng)3周方案，5年無病生存率（DFS）提升7%。在輔助治療中可以清除微轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)準(zhǔn)方案是AC→T（阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇），10年總生存率（OS）達(dá)75%(NSABP B-30研究）；針對(duì)年輕（<40歲）、高Ki-67指數(shù)（>30%）特殊人群患者，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類可顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。在晚期治療中可以控制癥狀，延長生存。脂質(zhì)體劑型優(yōu)勢(shì)如聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性較傳統(tǒng)劑型降低50%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)6.9個(gè)月；在聯(lián)合用藥層面，與吉西他濱聯(lián)用，客觀緩解率（ORR）提升至41%。

針對(duì)HER2+乳腺癌，需要謹(jǐn)慎平衡療效與心臟風(fēng)險(xiǎn)。雖然蒽環(huán)類并非HER2+乳腺癌的必需藥物，但在特定場景仍具重要價(jià)值。針對(duì)新輔助治療的高危患者，適用條件是腫瘤負(fù)荷大（cT3/T4或N2/N3）、需快速縮瘤者，聯(lián)合策略是AC-THP方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），pCR率可達(dá)60%；在心臟保護(hù)層面，可以表柔比星替代阿霉素（心臟毒性降低30%），也可以使用右雷佐生全程防護(hù)（心臟事件風(fēng)險(xiǎn)從5.7%降至1.2%）。針對(duì)輔助治療的精準(zhǔn)選擇，適用人群是年輕（<50歲）、無心血管危險(xiǎn)因素者；做好劑量限制，表柔比星累積量≤720mg/m2，曲妥珠單抗在蒽環(huán)結(jié)束后使用（間隔≥3周）；對(duì)心臟高危患者，優(yōu)選非蒽環(huán)方案（如TCbHP：多西他賽+卡鉑+雙靶向）。在晚期治療中也可有限應(yīng)用，適用于既往未接受過蒽環(huán)類治療、且需快速控制癥狀者，推薦方案是脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合曲妥珠單抗，ORR 38%，中位PFS 8.1個(gè)月。

“盡管蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療中舉足輕重，但其心臟毒性始終是懸在臨床醫(yī)生頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。如何破解這一困局？我們需要從分子機(jī)制到臨床實(shí)踐的系統(tǒng)性解決方案。”

Q：蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的發(fā)生機(jī)制?發(fā)生率如何?心臟毒性類型?

蒽環(huán)類藥物（如阿霉素）的心臟損傷機(jī)制復(fù)雜，核心可歸納為“三重打擊”。 首先是自由基風(fēng)暴：藥物與心肌細(xì)胞內(nèi)的鐵離子結(jié)合，通過“Fenton反應(yīng)”產(chǎn)生大量活性氧（ROS），直接破壞線粒體功能，導(dǎo)致細(xì)胞能量衰竭。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，單次使用阿霉素可使心肌ROS水平升高5倍以上；其次是DNA雙鏈斷裂：藥物抑制心肌細(xì)胞特有的拓?fù)洚悩?gòu)酶IIβ，引發(fā)DNA損傷和p53依賴的凋亡通路。該機(jī)制在兒童患者中尤為突出，因其心肌細(xì)胞再生能力較弱。最后是鈣離子失控：藥物干擾心肌鈣離子調(diào)控，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣泄漏，誘發(fā)心律失常和收縮功能障礙。

心臟毒性發(fā)生率是劑量與人群的博弈。心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)與累積劑量和個(gè)體因素相關(guān)：首先是劑量閾值：阿霉素累積量<300mg/m2時(shí)，癥狀性心衰風(fēng)險(xiǎn)<1%；超過450mg/m2，風(fēng)險(xiǎn)升至5%-8%；突破550mg/m2，風(fēng)險(xiǎn)飆升至26%（兒童患者可達(dá)40%）。其次是高危人群：兒童/青少年接受300mg/m2阿霉素者，40年后心衰風(fēng)險(xiǎn)增加15倍，老年患者（>65歲）同等劑量下毒性發(fā)生率是年輕患者的2.3倍，聯(lián)用曲妥珠單抗或胸部放療，風(fēng)險(xiǎn)提升3-4倍。

臨床分型是時(shí)間窗決定預(yù)后。根據(jù)發(fā)生時(shí)間和病理特點(diǎn)，分為三類：

01

急性毒性（1周內(nèi)）

表現(xiàn)為一過性心電圖異常（如ST段壓低）、心包炎；特點(diǎn)是多為可逆性，發(fā)生率5%-10%。

02

早發(fā)慢性毒性（1年內(nèi)）

診斷為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較基線下降>10%且絕對(duì)值<50%；風(fēng)險(xiǎn)是累積劑量每增加100mg/m2，發(fā)生率上升3%。

03

遲發(fā)性毒性（>1年）

特征為隱匿性心肌纖維化，兒童幸存者中約5%在成年后出現(xiàn)心衰；在監(jiān)測方面，需終身定期心超檢查（每2-3年一次）。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性并非“洪水猛獸”，通過機(jī)制認(rèn)知、風(fēng)險(xiǎn)分層和全程管理，我們完全能夠?qū)崿F(xiàn)“抗癌護(hù)心”的雙重目標(biāo)。咱們臨床醫(yī)生需牢記：劑量是個(gè)體化的藝術(shù)，防護(hù)是責(zé)任心的體現(xiàn)。未來隨著基因檢測和新型鐵螯合劑的普及，心臟毒性防控將邁入精準(zhǔn)化新時(shí)代。

Q：針對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性，右雷佐生能發(fā)揮怎樣的保護(hù)作用？

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的防控需貫穿治療全程，構(gòu)建“預(yù)防-監(jiān)測-干預(yù)”三級(jí)體系：

1

一級(jí)預(yù)防（風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避）

需要嚴(yán)格劑量管控，如阿霉素終身累積量≤450mg/m2，表柔比星≤900mg/m2；對(duì)老年（>65歲）或合并高血壓者，劑量下調(diào)20%。右雷佐生全程覆蓋，與蒽環(huán)類藥物按10:1比例聯(lián)用（如阿霉素50mg/m2，右雷佐生500mg/m2），化療前30分鐘靜脈輸注。研究證實(shí)其可降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)71%，且不影響抗腫瘤療效（ORR與單用蒽環(huán)相當(dāng)）。

2

二級(jí)預(yù)防（動(dòng)態(tài)監(jiān)測）

做好基線評(píng)估，治療前必查超聲心動(dòng)圖（LVEF≥50%）、心電圖、NT-proBNP及肌鈣蛋白；做好周期監(jiān)測，每3個(gè)化療周期復(fù)查LVEF，若下降>10%或絕對(duì)值<50%，立即暫停蒽環(huán)并啟動(dòng)心衰治療；謹(jǐn)慎生物標(biāo)志物預(yù)警，高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）>14ng/L或NT-proBNP>125pg/mL，提示亞臨床心肌損傷。

3

三級(jí)干預(yù)（損傷修復(fù)）

針對(duì)心功能下降者，停用蒽環(huán)，啟用ACEI（如依那普利）聯(lián)合β受體阻滯劑（如卡維地洛），6個(gè)月后LVEF恢復(fù)率可達(dá)60%；針對(duì)癥狀性心衰，加用醛固酮拮抗劑（如螺內(nèi)酯），重度患者考慮左心室輔助裝置（LVAD）。

右雷佐生作為心臟防護(hù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，作用機(jī)制包括兩個(gè)層面，首先是鐵離子螯合，優(yōu)先結(jié)合游離鐵，阻斷Fenton反應(yīng)，減少羥基自由基生成；其次是靶向保護(hù)心肌，抑制蒽環(huán)與心肌細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶IIβ結(jié)合，減輕DNA損傷。

在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)層面，針對(duì)兒童患者，右雷佐生使癥狀性心衰發(fā)生率從7.3%降至0%；針對(duì)成人數(shù)據(jù)，Meta分析顯示，右雷佐生組心臟事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低71%，且不影響腫瘤緩解率（ORR 58% vs 55%）；在長期安全性方面，10年隨訪顯示，右雷佐生不增加二次腫瘤或骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。

右雷佐生臨床使用注意規(guī)范，適用人群是所有接受蒽環(huán)類治療的成人患者（兒童禁用）；禁忌癥是同步胸部放療、對(duì)成分過敏者；劑量調(diào)整原則是肝腎功能不全者無需減量，但需延長輸注時(shí)間（≥30分鐘）。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可控可防，右雷佐生是當(dāng)前最有效的防護(hù)武器。臨床醫(yī)生需遵循三原則：

嚴(yán)格劑量上限：寧少勿多，終身累積量是紅線；

1

2

右雷佐生全覆蓋：除禁忌癥外，所有成人患者均應(yīng)使用；

動(dòng)態(tài)監(jiān)測不松懈：心功能與生物標(biāo)志物雙軌評(píng)估。

3

通過規(guī)范化管理，我們既能發(fā)揮蒽環(huán)類藥物的抗癌優(yōu)勢(shì)，又能為患者筑起心臟安全的“長城”。未來，隨著基因檢測和新型藥物的普及，乳腺癌治療將真正實(shí)現(xiàn)“療效與安全并重”的終極目標(biāo)。

韋達(dá)

醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師

江蘇省“六大人才高峰”

江蘇省“333高層次人才工程”

第一批江蘇“衛(wèi)生拔尖人才”

南京醫(yī)學(xué)會(huì)甲乳學(xué)組副組長

第一屆江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟乳腺癌專家委員會(huì)委員

擅長乳腺癌的早期診斷、各類根治性手術(shù)、微創(chuàng)手術(shù),保乳整形手術(shù),并對(duì)乳腺癌的化療，內(nèi)分泌治療，分子靶向等綜合治療有深入的研究。主持和參與多項(xiàng)國家級(jí),省級(jí)課題的研究并結(jié)題。在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文40余篇,參編書籍3本。

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 |朱慧雅

審校 | 劉剛