上海
早在上世紀50年代，二甲雙胍（metformin）就作為一款幫助2型糖尿病患者降血糖的藥物問世。目前，二甲雙胍仍是應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，全球范圍內(nèi)約1.5億人正在服用。
伴隨著科學界對二甲雙胍的深入研究，這種藥物的更多功效不斷被揭露。例如，二甲雙胍具有減重作用——雖然效果沒有GLP-1受體激動劑那樣突出，但研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在服用二甲雙胍一年內(nèi)，體重能減少2%-3%。二甲雙胍?guī)椭鷾p重的機制也在不久前水落石出：服用二甲雙胍會讓名為Lac-phe的代謝分子水平迅速上升，抑制個體的進食欲望從而實現(xiàn)體重減輕的效果。（更多閱讀：）
抗衰老是二甲雙胍備受關(guān)注的另一個潛在功能。在線蟲、小鼠等模式動物身上，大量研究已經(jīng)揭示了二甲雙胍與延壽之間的相關(guān)性。去年，一項《細胞》研究進一步在靈長類動物實驗中證實了二甲雙胍延緩衰老、保護老年動物大腦認知的作用。這項研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍抗衰老的作用不依賴于其傳統(tǒng)的血糖和代謝調(diào)節(jié)功能，而是會重置細胞衰老的內(nèi)在程序，從而延緩細胞衰老。（更多閱讀：）
此外，二甲雙胍還具有保護心血管、改善血脂代謝、降低炎癥水平等潛在作用，甚至連癌癥也在這種藥物的潛在治療名單之列。不少研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍與癌癥風險降低之間的相關(guān)性，不過目前仍無法證實二甲雙胍作為輔助治療可給所有癌癥患者帶來獲益，并且不同類型研究的結(jié)論也存在爭議。
總體而言，得益于二甲雙胍對多種疾病的已證實或潛在治療作用，這種藥物甚至被賦予了“神藥”的稱號。就在上周，兩篇同期發(fā)表于《自然》的重磅研究揭示了二甲雙胍的又一項潛在新功效——二甲雙胍或許還能抑制克隆性造血驅(qū)動的克隆擴展，幫助預(yù)防血液腫瘤等疾病。
圖片來源：123RF
在我們的一生中，體內(nèi)會不斷生成、積累大量的突變。大多數(shù)突變對身體的影響微乎其微，但少數(shù)突變卻是十足的例外。當造血干細胞因為基因突變而獲得競爭優(yōu)勢時，它們會逐漸取代正常細胞、主導血細胞的生成。這就是克隆性造血的現(xiàn)象。攜帶克隆性造血的個體，最終患上血液腫瘤、心血管疾病以及與年齡相關(guān)的炎癥性疾病的風險增加。雖然抑制突變造血干細胞的擴增或許有助于避免這些健康威脅，但目前尚無獲批的治療方法。
對于克隆性造血，DNMT3A突變是最常見的基因突變，50%~60%的克隆性造血攜帶者都有這種突變。
DNMT3A負責編碼DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，其通過DNA甲基化，在基因表達調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。在
DNMT3A中，R882位點是突變熱點，攜帶R882突變的患者進展為急性髓系白血病（AML）的風險顯著高于其他突變類型，因此DNMT3A R882成為預(yù)防AML的重要干預(yù)靶點。
在其中一項研究中，劍橋大學的研究團隊首先構(gòu)建出
Dnmt3aR878H （相當于人類的R882）突變的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)突變造血干細胞和祖細胞（HSPC）在炎癥壓力下表現(xiàn)出競爭優(yōu)勢。為了揭示其中的機制，作者通過CRISPR篩選，鑒定出640個突變細胞依賴的基因，其中大量與線粒體代謝相關(guān)，包括編碼轉(zhuǎn)運蛋白的Slc25a1基因和復(fù)合物I組分的Ndufb11
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊測試了多種靶向線粒體的藥物，包括轉(zhuǎn)運蛋白SLC25A1抑制劑CTPI2、復(fù)合物I抑制劑IACS-010759，以及通過抑制復(fù)合物I發(fā)揮作用的二甲雙胍。實驗發(fā)現(xiàn)，這三種藥物均能抑制Dnmt3aR878H突變的克隆擴增。此外，通過對UK biobank超過40萬受試的分析顯示，服用二甲雙胍的個體
DNMT3AR882突變克隆性造血的患病率顯著降低，而在其他
DNMT3A突變中則沒有觀察到這樣的相關(guān)性。
第一項研究發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍等通過抑制線粒體復(fù)合物I，能夠抑制突變克隆擴增同時不影響健康細胞，這一發(fā)現(xiàn)提出了二甲雙胍等藥物通過調(diào)控線粒體代謝預(yù)防DNMT3AR882H突變AML的治療策略。
在同期《自然》雜志中，另一項研究同樣展示了二甲雙胍能夠抑制克隆性造血，并且指出了其中的表觀遺傳機制。
在這項研究中，來自瑪格麗特公主癌癥中心的研究團隊首先比較了攜帶
Dnmt3aR878H 突變小鼠的HSPC與野生型細胞的代謝差異，發(fā)現(xiàn)
Dnmt3aR878H突變導致線粒體呼吸增強，這賦予了突變細胞競爭優(yōu)勢。而在小鼠移植模型中，二甲雙胍的長期治療抑制了突變細胞的優(yōu)勢、降低了這些突變細胞的占比。
接下來的研究進一步揭開了二甲雙胍的作用機制。根據(jù)代謝組學分析，二甲雙胍提升了突變細胞的甲基化指數(shù)，增強了細胞的甲基化潛能，并且逆轉(zhuǎn)了這些細胞中異常的DNA CpG甲基化和組蛋白H3 K27三甲基化。
最后，研究在人類臍帶血來源的HSPC中通過先導編輯引入了R882突變，成功模擬了克隆造血表型。結(jié)果，二甲雙胍在該模型中成功降低了人類
DNMT3AR882H 造血干細胞的競爭優(yōu)勢。
綜上，這些研究證實了二甲雙胍有望成為預(yù)防DNMT3AR882突變驅(qū)動的人類克隆性造血的干預(yù)策略，為進一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。接下來，需要進一步的研究來明確，二甲雙胍等藥物能否阻止克隆性造血細胞向白血病的轉(zhuǎn)變。
參考資料：
[1] Gozdecka, M., Dudek, M., Wen, S. et al. Mitochondrial metabolism sustains DNMT3A-R882-mutant clonal haematopoiesis.
Nature(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08980-6
[2] Hosseini, M., Voisin, V., Chegini, A. et al. Metformin reduces the competitive advantage of
Dnmt3aR878H HSPCs.
Nature(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08871-w
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