循序漸進｜聽曲秀娟教授論結直腸癌診療的問題與對策

結直腸癌作為消化系統的惡性腫瘤，其發病率在全球范圍內呈上升趨勢，給人類健康帶來了嚴重威脅。晚期結直腸癌的姑息治療一直是醫學界關注的焦點，隨著醫學技術的不斷進步，治療現狀也在不斷發生變化。最近，我們邀請到中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科的曲秀娟教授，與我們一同探討我國晚期結直腸癌的姑息治療現狀、發展趨勢以及面臨的問題，以期為患者提供更優化的治療方案，提高生活質量，延長生存時間。

Q1：結直腸癌是消化系統惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類健康。能否請您介紹一下我國晚期結直腸癌的姑息治療現狀和問題？

近年來，我國結直腸癌的發病率在逐年上升。由于結直腸癌發病隱匿，大多數患者被確診時就已處于中晚期，失去了手術機會或手術后最終仍然會復發轉移，需要進行姑息治療。姑息治療的主要目標是在保證生活質量的前提下延長生存。隨著規范化診療的普及和基因檢測技術的發展、一系列靶向藥物的上市，晚期結直腸癌患者的生存時間進一步延長。如何合理地使用化療藥物、抗EGFR藥物和抗血管生成藥物是保證患者生活質量，延長生存需要解決的重要問題。

Q2：根據目前診療規范及您的臨床經驗，請您談談目前晚期mCRC姑息患者主要治療路徑情況？具體一二三線治療目標有何不同？

目前，面對晚期患者首先要明確其基因型。比如MSI-H/dMMR的患者可應用免疫治療，占比更多的MSS/pMMR患者mCRC患者的一、二線姑息治療仍然以化療±靶向為主，國內外指南中均以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療方案，根據患者基因型和原發灶部位聯合西妥昔單抗或者貝伐珠單抗。

一線治療失敗后建議更換化療方案，奧沙利鉑與伊立替康為主聯合方案可互為一、二線。貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。三線治療方案主要包括靶向治療、化療。靶向治療包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和大分子西妥昔單抗（野生型患者），化療主要包括以伊立替康為基礎的化療、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）等。目前，免疫治療也在晚期腸癌的治療中進行探索，但其效果仍需進一步提升。

對于mCRC患者，一二線治療的PFS對于OS的貢獻最大。一二線治療出現耐藥后，患者狀況可能出現快速惡化，并且由于治療毒性等原因，相當一部分患者可能無法接受后線治療。因此，如何將一二線治療療效達到最優、延緩進展就顯得尤為重要，而經過一二線治療后，由于患者身體狀況普遍不佳，后續三線治療側重保障安全下控制疾病、延長生存為主要治療目標。

Q3：按照一二線治療側重療效、延長PFS和提高生活質量為主要目標，您認為現在一二線治療方案上如何合理的排布？中國大樣本真實世界研究-SALLY研究數據的發布，雷替曲塞為基礎的聯合方案在晚期結直腸癌患者二線治療中給患者和臨床實踐帶來怎么樣的影響？

一二線治療方案的合理布局，對提升療效、延長PFS和提高生活質量有重要意義。首先，應依據精準醫學規范用藥，依據目前指南，MSI-H/dMMR患者的姑息治療，優選免疫治療；而對于大部分MSS/pMMR患者的姑息治療，先明確基因型（RAS、BRAF）狀態，然后明確部位，最終確定在奧沙利鉑或伊立替康為主聯合化療方案基礎上，聯合什么靶向藥物。

左半野生型患者優選聯合西妥昔單抗，右半野生及全部突變患者優選聯合貝伐珠單抗治療。一線治療失敗后建議更換化療方案，貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，與5-FU同一靶酶，不同結合位點，不完全交叉耐藥。覆蓋中國58家中心、超千例入組患者的SALLY真實世界研究，回答了國人二線使用雷替曲塞+伊立替康、聯合不同靶向使用的效果等問題，聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗相比單純化療，可提升療效，顯著延長OS。該研究結果從臨床角度說明了5-FU為基礎的治療方案的重復使用存在耐藥的問題，而雷替曲塞的使用可以避免這一問題。

Q4：隨著治療藥物不斷發展，目前腸癌姑息三線治療方案選擇較豐富，按照保障患者安全、延長生存的主要目標來說，您認為三線及后線治療如何合理地布局和使用？

晚期結直腸癌患者治療的最終目的是延長患者生存、提高生活質量。目前mCRC的三線治療主要包括靶向治療、化療，具體方案選擇需要根據患者身體狀況、腫瘤的分子特征、既往治療方案及殘留毒性等綜合確定合適的三線治療策略。

三線治療方案的增多和策略的優化，使得患者三線進展后可再治療的比例已大幅提升，且藥物使用順序不同，影響患者OS的長短，因此臨床實踐中，合理布局需關注三線及進展后再治療方案的整體效果。

序貫治療，就是一種綜合考慮后線治療合理布局的新思考。目前，晚期CRC患者常用序貫治療模式主要有兩種，靶向序貫靶向、靶向序貫化療等。REVERCE研究數據顯示，既往標準治療失敗且未接受過抗EGFR抗體治療的轉移性CRC患者在三線治療中, 瑞戈非尼序貫西妥昔單抗與西妥昔單抗序貫瑞戈非尼的中位OS分別為17.4個月和11.6個月（P=0.0293）。2023年ASCO GI會議報告的一項研究發現，瑞戈非尼序貫TAS-102組與TAS-102序貫瑞戈非尼組的中位PFS分別為11.0個月和8.5個月，中位OS分別為14.9個月和13個月。

此外，毒性問題需予以關注。若患者既往應用抗血管藥物時存在不良反應，如高血壓、蛋白尿等，則在三線治療中可考慮應用TAS-102進行化療。若該患者經一二線治療后骨髓功能極差，那么在三線治療中更宜選擇小分子的TKI。

Q5：治療方案的療效和安全性的平衡一直是臨床決策的難點，目前指南和規范推薦了三線治療方案，但三線治療單藥療效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯合才能更好地提升療效？

結直腸癌三線治療的方案優化以及聯合治療給臨床帶來了新思考。近年來，不同機制引導下的聯合用藥方案在探索中不斷完善，主要包括化靶聯合、靶免聯合等。

在化靶聯合探索方面，Sunlight研究奠定了TAS-102+貝伐珠單抗作為三線化靶聯合標準治療方案。TKI聯合化療的療效也有所提升。REMETY研究顯示瑞戈非尼聯合TAS-102劑量遞增的試驗中DCR達83.3%。中國真實世界數據也顯示瑞戈非尼聯合化療的生存獲益顯著。靶免聯合也有一些探索，但療效仍需提高。

曲秀娟 教授

主任醫師 教授 博士研究生導師

中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科主任

腫瘤學教研室副主任

遼寧省腫瘤藥物與生物治療重點實驗室主任

兼任中國醫師協會腫瘤學分會副會長

中國臨床腫瘤學會（CSCO） 理事

CSCO智慧醫療專家委員會副主任委員

CSCO胃癌專家委員會常委

中國醫師協會結直腸癌專委會常委

中華醫學會腫瘤學分會胃癌學組委員

CSCO免疫治療、抗腫瘤藥物安全、臨床研究專委會委員

遼寧省醫學會腫瘤學分會候任主任委員

遼寧省免疫學會腫瘤學分會候任主任委員

遼寧省抗癌協會腫瘤標志物專委會候任主任委員

主持科技重大專項1項，國自然6項，省科技進步一等獎2項；在JCO等雜志發表第一或通訊作者SCI論文100余篇

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅

審校 | 劉剛