循序漸進｜聽朱梁軍教授講結直腸癌姑息治療的路徑與規(guī)劃

結直腸癌作為消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率的逐年上升已引起廣泛關注。晚期結直腸癌的姑息治療在當前臨床實踐中具有重要意義，然而，這一領域仍面臨諸多挑戰(zhàn)。為了深入了解我國晚期結直腸癌姑息治療的現(xiàn)狀、探尋發(fā)展趨勢并剖析存在的問題，我們特別邀請到江蘇省腫瘤醫(yī)院的朱梁軍教授進行此次專家訪談。朱教授在該領域擁有豐富的臨床經(jīng)驗和深厚的專業(yè)知識，他的見解將為我們提供寶貴的指導。

Q1:結直腸癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類健康。能否請您介紹一下我國晚期結直腸癌的姑息治療現(xiàn)狀和問題？

近年來，隨著我國人民的生活水平不斷提高，結直腸癌的發(fā)病率也在逐年攀升。由于結直腸癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者被確診時就已處于中晚期，失去了手術機會或手術后最終仍然會復發(fā)轉移，需要進行姑息治療。延緩進展、延長生存是晚期結直腸癌姑息治療的主要目標。目前結直腸癌姑息治療主要強調規(guī)范化、精準化和個體化。

隨著規(guī)范化診療的普及和基因組檢查、精準藥物研發(fā)，晚期結直腸癌患者的生存時間進一步提升，然而，最新精準治療藥物適應癥人群大都很有限，例如針對MSI-H/dMMR的患者，可以從免疫治療中獲益，但該類患者通常只占5%左右。

因此，化療藥物、抗血管生成藥物等適合更廣泛的治療人群的藥物如何更好地利用，如何在循證醫(yī)學引導下做好規(guī)范化和個體化的全程管理和布局也是目前臨床面臨的重要問題。強化有效靶點的深入探索，精準的前移、不同機制的藥物聯(lián)合、序貫布局等都是目前探索的方向。

Q2：根據(jù)目前診療規(guī)范及您的臨床經(jīng)驗，請您談談目前晚期mCRC姑息患者主要治療路徑情況？具體一二三線治療目標有何不同？

目前，除了適合免疫治療的MSI-H/dMMR的患者，大部mCRC患者的一、二線姑息治療仍然以化療±靶向為主，國內外指南中均以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療方案，根據(jù)患者基因型和原發(fā)灶部位聯(lián)合西妥昔單抗或者貝伐珠單抗。一線治療失敗后建議更換化療方案，奧沙利鉑與伊立替康為主聯(lián)合方案可互為一、二線。貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。

三線治療方案主要包括靶向治療、化療和免疫治療。靶向治療包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和西妥昔單抗，化療主要包括以伊立替康為基礎的化療、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）等。免疫療法近年來也在臨床探索mCRC的三線治療，依據(jù)不同機制引導下的聯(lián)合用藥方案對患者生存預后的影響也在臨床探索中。

對于mCRC患者，一二線治療的PFS對于OS的貢獻最大。一二線治療出現(xiàn)耐藥后，患者狀況可能出現(xiàn)快速惡化，并且由于治療毒性等原因，相當一部分患者可能無法接受后線治療。

因此，如何將一二線治療療效達到最優(yōu)、延緩進展就顯得尤為重要，而經(jīng)過一二線治療后，由于患者身體狀況普遍不佳，后續(xù)三線治療側重保障安全下控制疾病、延長生存為主要治療目標。

Q3：按照一二線治療側重療效、延長PFS和提高生活質量為主要目標，您認為現(xiàn)在一二線治療方案上如何合理的排布？中國大樣本真實世界研究-SALLY研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，雷替曲塞為基礎的聯(lián)合方案在晚期結直腸癌患者二線治療中給患者和臨床實踐帶來怎么樣的影響？

一二線治療方案的合理布局，對提升療效、延長PFS和提高生活質量有重要意義。首先，應依據(jù)精準醫(yī)學規(guī)范用藥，依據(jù)目前指南規(guī)范，MSI-H/dMMR患者的姑息治療，優(yōu)選免疫治療；而對于大部分MSS/pMMR患者的姑息治療，在奧沙利鉑或伊立替康為主聯(lián)合化療方案基礎上，依據(jù)腫瘤部位（左右半）及基因型（RAS、BRAF）狀態(tài)，聯(lián)合不同靶向治療，左半野生型患者優(yōu)選聯(lián)合西妥昔單抗，其余優(yōu)選聯(lián)合貝伐珠單抗治療。

一線治療失敗后建議更換化療方案，奧沙利鉑為主方案與伊立替康為主方案可互為一、二線。其次，應充分應用指南規(guī)范內有效藥物。若一線未用靶向藥物，二線可加用；貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，與5-FU同一靶酶，不同結合位點，不完全交叉耐藥。

我國早期注冊研究即顯示，賽維健聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療晚期腸癌與FOLFOX療效相當，二線治療療效具有顯著優(yōu)勢。而覆蓋中國58家中心、超千例入組患者的SALLY真實世界研究，回答了國人二線使用賽維健+伊立替康基礎方案效果、聯(lián)合不同靶向使用的效果等問題，賽維健聯(lián)合伊立替康為基礎的方案二線治療mCRC，整體ORR為19.5%，DCR為84.2%，中位PFS可達7.3m，中位OS達17.8m，聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗均可使用，且相比單純化療，聯(lián)合靶向可提升療效，顯著延長OS。該研究結果從臨床角度說明了5-FU為基礎的治療方案的重復使用存在耐藥的問題，而雷替曲塞的使用可以避免這一問題，充分使用指南規(guī)范內有效藥物，可提升患者二線治療效果，改善患者預后。

Q4：隨著治療藥物不斷發(fā)展，目前腸癌姑息三線治療方案選擇較豐富，按照保障患者安全、延長生存的主要目標來說，您認為三線及后線治療如何合理地布局和使用？

晚期結直腸癌患者治療的最終目的是延長患者生存、提高生活質量。目前mCRC的三線治療主要包括靶向治療、化療和免疫治療，具體方案選擇需要根據(jù)患者身體狀況、腫瘤的分子特征、既往治療方案及殘留毒性等綜合確定合適的三線治療策略。

三線治療方案的增多和策略的優(yōu)化，使得患者三線進展后可再治療的比例已大幅提升，且藥物使用順序不同，影響患者OS的長短，因此臨床實踐中，合理布局需關注三線及進展后再治療方案的整體效果。序貫治療，就是這樣一種綜合考慮后線治療合理布局的新思考。

目前，晚期CRC患者常用序貫治療模式主要有三種，靶向序貫靶向、靶向序貫化療、靶向序貫靶免等。REVERCE研究數(shù)據(jù)顯示，既往標準治療失敗且未接受過抗EGFR抗體治療的轉移性CRC患者在三線治療中, 瑞戈非尼序貫西妥昔單抗與西妥昔單抗序貫瑞戈非尼的中位OS分別為17.4個月和11.6個月（P=0.0293）。

此外，2022年北京大學腫瘤醫(yī)院發(fā)表的一項雙向觀察性的隊列研究數(shù)據(jù)顯示，瑞戈非尼序貫呋喹替尼組（n=84）和呋喹替尼序貫瑞戈非尼組（n=29）的OS分別為28.1 vs. 18.4個月（校正HR 0.59，P=0.024）。2023年浙江省人民醫(yī)院發(fā)表的一項真實世界研究數(shù)據(jù)，也驗證了瑞戈非尼序貫呋喹替尼更長生存獲益的結論。

其次，2023年ASCO GI會議報告的一項研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼序貫TAS-102組與TAS-102序貫瑞戈非尼組的中位PFS分別為11.0個月和8.5個月（p=0.0014），中位OS分別為14.9個月和13個月（p=0.0296）。

再者，一項回顧性研究分析了瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療中國老年晚期CRC患者的臨床結局。數(shù)據(jù)顯示，與既往未接受過瑞戈非尼的患者相比，瑞戈非尼聯(lián)合免疫后線治療可延長既往接受過瑞戈非尼的患者的PFS，兩組PFS分別為6.3個月和2.8個月。因此，多項研究顯示無論哪種序貫治療模式，先用瑞戈非尼都可以給患者遠期生存帶來更大獲益。

Q5：治療方案的療效和安全性的平衡一直是臨床決策的難點，目前指南和規(guī)范推薦了三線治療方案，但三線治療單藥療效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯(lián)合才能更好地提升療效？

結直腸癌三線治療的方案優(yōu)化以及聯(lián)合治療給臨床帶來了新思考。近年來，不同機制引導下的聯(lián)合用藥方案在探索中不斷完善，主要包括化靶聯(lián)合、靶免聯(lián)合等。

首先，Sunlight研究奠定了TAS102+貝伐珠單抗作為三線化靶聯(lián)合標準治療方案。其次，小分子靶向藥物瑞戈非尼能夠改善腫瘤免疫微環(huán)境、解除免疫抑制，為靶免聯(lián)合在mCRC中協(xié)同增效奠定理論基礎。2019年REGONIVO研究開啟了瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）腸癌的先河。

隨后，在中國患者中開展的REGOTORI研究顯示，瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗用于pMMR/MSS/MSI-L mCRC患者三線及以上治療時，呈現(xiàn)出較好的臨床療效，以及可控的安全性及耐受性。RIN方案（瑞戈非尼+納武利尤單抗+CTLA-4抑制劑伊匹木單抗）研究結果再次證實了瑞戈非尼聯(lián)合免疫治療MSS型腸癌取得更長的總生存期，可達20.0個月。

再者，基礎研究證實瑞戈非尼可增敏化療，提高治療效果。REMETY研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合TAS-102劑量遞增的試驗中DCR達83.3%。中國真實世界數(shù)據(jù)也顯示瑞戈非尼聯(lián)合化療的中位OS可達 15.9個月，生存獲益顯著。

Q6：請您結合您的臨床經(jīng)驗，談談結直腸癌姑息治療全程管理、有序布局的前景和展望？

全程管理理念已成為結直腸癌患者達到良好預后的關鍵，應貫穿于患者治療的全過程。目前mCRC優(yōu)化姑息治療趨勢主要圍繞精準治療藥物的研發(fā)應用、序貫治療及聯(lián)合治療方案的探索三個方面進行中，結直腸癌姑息治療全程管理、有序布局需要臨床診療中在精準醫(yī)學、循證醫(yī)學引導下繼續(xù)探索更多序貫、聯(lián)合治療可能，繼續(xù)探索更好治療模式，細化每種方案的優(yōu)勢人群，從而更大程度發(fā)揮每種治療方案的優(yōu)勢，改善結直腸癌患者預后。

朱梁軍 教授

江蘇省腫瘤醫(yī)院內科主任醫(yī)師

中國醫(yī)療保健國際交流促進會

消化道腫瘤多學科（MDT）分會

常務委員

中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會

第一屆內科治療專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會腹部腫瘤結直腸癌分會委員

首屆中國研究型醫(yī)院學會

精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）臨床研究專家委員會委員

中華結直腸癌MDT聯(lián)盟 江蘇分盟主席

江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟大腸癌專家委員會副主任委員

江蘇省醫(yī)師協(xié)會結直腸專委會委員

江蘇省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會常委

江蘇省醫(yī)學會第二屆胰腺病學分會委員會委員

江蘇省醫(yī)學會胰腺病學分會胰腺癌學組成員

《Annals of Oncology》腫瘤學年鑒（中文版）雜志編委

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅