PLoS Pathogens| 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示水禽STING獨(dú)特自抑制機(jī)制：發(fā)現(xiàn)鴨STING的Z-shaped四聚體結(jié)構(gòu)

STING是先天免疫中的關(guān)鍵樞紐分子，在宿主抗病毒感染和抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用。然而，現(xiàn)有相關(guān)研究主要集中于哺乳動(dòng)物，水禽STING的高分辨率結(jié)構(gòu)及其物種特異性調(diào)控機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。2026年4月8日，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院獸醫(yī)公共衛(wèi)生安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李鑫教授課題組在PLOS Pathogens在線發(fā)表研究論文“A unique Z-shaped tetramer mediates the autoinhibition of waterfowl STING”。該研究解析了鴨、牛和人STING與不同激動(dòng)劑的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)，首次發(fā)現(xiàn)鴨STING可形成一種此前未被報(bào)道的Z-shaped四聚體自抑制裝配，并揭示了其限制STING過度激活的分子機(jī)制。該成果填補(bǔ)了水禽STING結(jié)構(gòu)研究空白，也為理解水禽天然免疫調(diào)控提供了新的結(jié)構(gòu)學(xué)依據(jù)。

摘要：

STING是天然免疫中的關(guān)鍵信號(hào)分子，在宿主抗病毒與抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用。然而，目前關(guān)于STING的結(jié)構(gòu)研究主要集中于哺乳動(dòng)物，水禽STING的高分辨率結(jié)構(gòu)及其特異性調(diào)控機(jī)制仍不清楚。本研究解析了鴨和牛STING配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與內(nèi)源性激動(dòng)劑 2′3′-cGAMP的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)，以及鴨、牛和人STING與非核苷類激動(dòng)劑diABZI3的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)比較了不同物種STING對(duì)兩類激動(dòng)劑的構(gòu)象響應(yīng)差異。研究發(fā)現(xiàn)，與人和牛STING不同，鴨STING可形成一種此前未被報(bào)道的Z-shaped四聚體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)由C195-C195二硫鍵及多組極性相互作用共同穩(wěn)定，并作為一種鴨源特異性的自抑制裝配狀態(tài)限制STING信號(hào)激活。進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)表明，破壞這一界面可顯著增強(qiáng)STING下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究拓展了STING寡聚化裝配的結(jié)構(gòu)圖譜，填補(bǔ)了鴨STING結(jié)構(gòu)研究空白，并為理解水禽STING的物種特異性調(diào)控機(jī)制提供了新的理論框架。

研究亮點(diǎn)：

1. 研究解析了鴨、牛STING與2′3′-cGAMP的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，以及鴨、牛、人 STING與 diABZI3的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)比較了不同物種STING對(duì)內(nèi)源性和非核苷類激動(dòng)劑的構(gòu)象響應(yīng)差異（圖1）。

圖1. 2′3′-cGAMP和diABZI3與STING LBD復(fù)合物的比較

2. 研究鑒定到一種此前未被報(bào)道的 Z-shaped 四聚體裝配方式。這一結(jié)構(gòu)不同于已知的 STING 激活態(tài) side-by-side 聚合構(gòu)象，也不同于 apo-STING 的 head-to-head 自抑制裝配。非還原 SDS-PAGE 和突變分析表明，C195S 可完全消除鴨 STING 的四聚體條帶，提示 C195-C195 二硫鍵是該結(jié)構(gòu)形成的核心基礎(chǔ)（圖2）。

圖2. 鴨STING的獨(dú)特四聚體裝配方式

3. 破壞四聚體界面后，鴨STING的IFN-β報(bào)告基因活性、STING/TBK1/IRF3磷酸化水平以及STING puncta形成均明顯增強(qiáng)，說明該四聚體是鴨STING的一種功能性自抑制狀態(tài)（圖3）。

圖3. C195介導(dǎo)鴨STING的自抑制狀態(tài)

李鑫教授為該論文通訊作者，博士研究生趙振超、黃翔宇為共同第一作者。本研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（32373020）的資助。

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014111

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