Nature |?大規模泛基因組聯合組裝方法賦能醫學和群體遺傳學研究

2026年4月1日 ，西湖大學生命科學學院 “ 振星”冠名教授楊劍團隊與合作者在Nature上發表了 文章The 1000 Chinese Pangenome empowers medical and population genetics。該研究 創新性地開發了基于泛基因組的聯合組裝（PIGA）方法，并結合高性價比的長短讀長混合測序策略，成功應用于千人泛基因組的構建，突破了既往泛基因組小樣本的局限，為醫學和群體遺傳學研究提供了關鍵的底層基礎設施。

背景介紹

自人類基因組計劃完成以來，單一參考基因組（ 如GRCh38） 長期作為生命科學研究的“標準地圖”。然而，人類個體的遺傳背景千差萬別，單一參考基因組難以涵蓋人群的遺傳多樣性。在傳統分析流程中，由于缺乏多樣性遺傳背景的參考， 復雜的遺傳變異（如結構變異） 很難被準確識別，從而造成了大量關鍵遺傳信息的遺漏 。為了解決這一問題，“泛基因組”應運而生——它不再局限于單一個體的序列，而是包含了群體中所有個體基因組序列信息的 總集 。

近年來，長讀長測序技術的發展，使得利用高深度長讀長數據組裝人類二倍體基因組（即包含個體兩套同源染色體序列信息）和構建人群泛基因組研究成為可能。然而 ，高昂的測序成本嚴重限制了研究的樣本規模，導致既往的人類泛基因組通常停留在僅包含數十個個體的小樣本階段 。這不僅難以準確估計遺傳變異在人群中的頻率，也無法對低頻變異和高復雜度區域進行深入解析。因此，開發高性價比的泛基因組構建策略并應用于大規模人群，已成為解析復雜變異功能、輔助遺傳診斷和表型關聯分析的迫切需求 。

突破大規模泛基因組聯合組裝瓶頸

楊劍教授團隊長期致力于統計遺傳學、基因組學以及 人類 復雜性狀大數據分析的方法學研究。團隊通過開發高效的計算方法，持續攻克大規模基因組數據處理中的核心難題， 所 開發 的 GCTA -GREML 、SMR、gsMap等 分析 方法已 被廣泛應用。 此次， 為突破 構建大規模人群泛基因組 的技術瓶頸 ，研究團隊 創新地開發 了PIGA聯合組裝方法（圖1）。與傳統的從頭組裝方法不同，該方法 通過 整合大規模群體的基因組信息，并充分利用高性價比的混合測序策略（包含中等深度的短讀長和長讀長測序），實現了對大規模人群二倍體基因組的聯合組裝。這種策略不僅 將單個樣本的 測序成本 降低了數倍， 還有效解決了中等測序深度數據在組裝過程中的技術難題，為未來全球大規模人群泛基因組和其他物種泛基因組研究提供了新的技術路徑。

圖1. 基于泛基因組的聯合組裝流程。

研究團隊應用該方法， 構建了 目前全球最大的人類泛基因組 ，包含 1,116個二倍體基因組（平均質量值QV達46） ，并 成功識別了逾4億堿基對的非參考序列（現有參考基因組未包含的序列），這些序列約占人類基因組大小的13%。 團隊進一步對這些新增序列進行了深度注釋，發現了2,620萬堿基對的功能基因及其潛在調控元件， 極大拓展了我們對非參考序列功能的認知。

繪制迄今最詳盡的遺傳變異圖譜

得益于龐大的二倍體基因組組裝數據，研究團隊 繪制 了一套極其詳盡的遺傳變異圖譜。該圖譜不僅包含了3,540萬個小變異（點突變和短插入缺失），還破譯了大量難以檢測的復雜變異，包括11萬個結構變異（SVs）、48.6萬個串聯重復序列（TRs），以及嵌在非參考序列中的86萬個嵌套變異（nested variants）。

依托這一遺傳變異圖譜，研究團隊在多個尺度上精確解析 了 與醫學遺傳學密切相關的遺傳變異（圖2），包括能改變基因結構的結構變異、與特定疾病相關的串聯重復異常擴增、高度復雜的基因簇變異以及人類白細胞抗原（ HLA ）基因單倍型。這些發現為未來的復雜變異遺傳診斷提供了重要參考，有力支撐了致病突變的臨床精準篩選。

圖2. HP - HPR 基因簇圖形泛基因組、結構變異及其相關復雜性狀。

結合1KCP的基因表達譜數據，研究團隊開展了泛變異 （pan-variant） 表達 數量 性狀基因座（eQTL）分析（圖3），識別出3,256個涉及復雜變異的eQTLs，揭示了 不同 遺傳變異類型在基因調控中的復雜性。

圖3. 泛變異eQTL分析及與嵌套變異關聯的基因表達 。

這項研究極大地深化了我們對復雜遺傳變異及其功能的認知，彰顯了基于大規模基因組組裝的分析方法在填補傳統測序研究空白方面的巨大潛力，為人類健康研究和其他物種泛基因組研究提供了新范式。

西湖大學生命科學學院博士研究生王逸飛、助理研究員段忠取博士為本文的共同第一作者，楊劍教授為最后通訊作者。

課題組簡介與招聘信息

楊劍教授課題組致力于開發統計遺傳學與生物信息學方法，通過深度解析大規模人群隊列的基因組及多組學數據，揭示復雜疾病的遺傳架構與分子機制，進而將這些發現轉化為疾病診斷、藥物靶點預測及精準治療的新策略。課題組長期招收具有相關專業背景的博士研究生、博士后和研究系列人員，歡迎有興趣的青年學者加入！楊劍團隊網站： https://yanglab.westlake.edu.cn/

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y

制版人： 十一

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