Cell重磅綜述：癌癥中的細胞衰老——特征、悖論及治療前景

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞衰老（Cellular Senescence）是一種保守的應激反應程序，其特征是細胞增殖的永久性停滯以及染色質、代謝、細胞間信號轉導和免疫互作網絡的廣泛重塑。

最初，細胞衰老被描述為無限細胞分裂的屏障，而如今，我們已認識到細胞衰老是一種多效且異質性的生物學過程，在發育、組織修復、免疫監視、腫瘤抑制、衰老、纖維化和癌癥進展中發揮著廣泛作用。盡管具有廣泛的生物學意義，但在操作層面上定義細胞衰老仍具挑戰性，因為其分子特征、功能輸出和生理后果因細胞類型、組織和刺激而異。

近日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Scott Lowe等人在Cell期刊發表了題為：Senescence in cancer: Hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise 的綜述論文。

該綜述總結了細胞衰老的六大核心特征，同時闡述了這些特征如何在不同生物學背景下被差異化激活、多樣化并重塑功能。該綜述進一步聚焦于癌癥，討論了細胞衰老如何通過細胞內在機制和微環境機制影響腫瘤的發生、演變和治療反應。該綜述還評估了治療性調控細胞衰老的新興策略，強調了精準干預的機遇與尚未解決的挑戰。

細胞衰老：從“退休”程序到癌癥關鍵玩家

細胞衰老，遠不止是細胞停止分裂那么簡單。實際上，它是一套高度協調的應激反應程序，核心特征包括穩定的增殖停滯和深刻的細胞重塑。一個細胞在感受到嚴重損傷（例如 DNA 損傷、癌基因激活）后，不是走向死亡，而是進入一種“活著但不分裂”的特殊狀態，并開始大量分泌各種信號分子，這就是細胞衰老。

該綜述提煉了衰老的六大核心特征——

• 穩定的增殖停滯：依賴于 p53/p21 和 p16/RB 這兩條關鍵的腫瘤抑制通路，細胞周期被永久“鎖死”。

• 染色質與細胞核重塑：細胞核內部結構發生巨大變化，形成特殊的衰老相關異染色質灶（SAHF），基因表達模式徹底改寫。

• 抵抗細胞死亡：衰老細胞變得不易凋亡，這使其能在組織中持續存在，帶來長期影響。

• 衰老相關分泌表型（SASP）：這是衰老細胞影響周圍環境的“武器庫”，包括炎癥因子、生長因子、基質重塑酶等，能招募免疫細胞、改變組織微環境。

• 改變的環境感知：細胞表面的受體蛋白發生變化，使其對周圍信號的反應截然不同。

• 改變的代謝：線粒體、溶酶體功能重塑，能量代謝途徑轉變，以支持其特殊生存狀態。

細胞衰老的六大標志

癌癥中的“悖論”：抑癌衛士 vs. 促癌幫兇

細胞衰老在癌癥中的作用充滿矛盾，而這也正是其最引人入勝之處。

早期抑癌屏障：當正常細胞因癌基因（例如 RAS）的異常激活而面臨癌變風險時，會啟動癌基因誘導的衰老（OIS），強制細胞停止增殖，從而在早期扼殺腫瘤。這直接對抗了癌細胞的“無限增殖”和“逃逸生長抑制”的能力。

晚期促癌推手：然而，如果衰老細胞未被及時清除而長期存在于腫瘤微環境中，其分泌的衰老相關分泌表型（SASP）因子就會“變壞”，會促進血管生成（為腫瘤供血）、破壞細胞外基質（幫助腫瘤侵襲轉移）、并創造一個慢性炎癥和免疫抑制的環境，反而助推腫瘤的進展和轉移。

簡單說，短期、可控的細胞衰老有益，有助于清除潛在癌細胞；而長期、持續的細胞衰老有害，會滋養已形成的腫瘤。

衰老背后的細胞程序

細胞衰老過程中的細胞間通訊網絡

腫瘤微環境中細胞衰老的時空演變

治療新前沿：精準調控衰老

基于對衰老“雙面”角色的深入理解，科學家們正在開發兩種策略迥異但目標一致的療法——

Senolytics（衰老細胞清除療法）：開發能選擇性誘導衰老細胞死亡的藥物，適用于衰老細胞大量積累、驅動疾病（例如某些纖維化疾病、衰老相關疾病以及癌癥晚期）的場景。其原理是利用衰老細胞依賴特定生存通路（例如 BCL-2 家族蛋白）的弱點。

Senomorphics（衰老表型調控療法）：不殺死衰老細胞，而是抑制其有害的衰老相關分泌表型（SASP），特別是那些促炎、促瘤的成分，同時可能保留其有益的免疫調節功能，這更像是一種“去武器化”的精準調控。

挑戰與未來

當前，細胞衰老研究領域最大的挑戰在于細胞衰老的異質性，并非所有衰老細胞都一樣。實際上，細胞衰老是一個“連續譜系”，不同細胞類型、不同組織、不同誘因產生的衰老細胞，其分子特征和功能輸出差異巨大。因此，未來的治療不能“一刀切”，必須依靠生物標志物區分“好”的衰老細胞和“壞”的衰老細胞，以實現精準干預。

此外，如何將實驗室的細胞模型研究與人體內復雜的腫瘤微環境真實情況更好地結合，是轉化成功的關鍵。

總的來說，細胞衰老的研究，正從一種簡單的細胞狀態描述，走向理解其在發育、修復、衰老和癌癥等核心生物學過程中的樞紐地位。這篇綜述為我們描繪了一幅清晰的藍圖：通過解析細胞衰老的核心標志、矛盾本質和作用機制，將幫助掌握這把“雙刃劍”，開發出針對癌癥及其他年齡相關疾病的全新治療策略。未來，靶向細胞衰老的療法或許不僅能治療癌癥，還能延緩機體衰老，實現真正的健康老齡化。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00272-2