抗癌百科 | 劉華穎教授談兒童復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血病的治療新選項(xiàng)

異基因造血干細(xì)胞移植是治療嚴(yán)重血液病的核心手段。TCRαβ?細(xì)胞清除造血干細(xì)胞移植（TDH移植）通過體外選擇性清除可導(dǎo)致移植物抗宿主病（GVHD）的αβT細(xì)胞，保留CD34陽性干細(xì)胞以及大量的NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞等免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)造血盡早恢復(fù)、降低排異風(fēng)險(xiǎn)幾率、提高長期生存質(zhì)量。目前該技術(shù)在國際及國內(nèi)均已取得良好療效，但公眾認(rèn)知不足。為此，高博春富血液病研究院劉華穎主任就CAR-T聯(lián)合TDH移植在兒童急淋中的應(yīng)用進(jìn)行專業(yè)解讀和系統(tǒng)科普。

白血病是最常見的兒童惡性腫瘤之一，約占兒童癌癥診斷的30%。其中近四分之三的患者為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），B-ALL約占85%，其余為T-ALL和其他罕見亞型。

首先經(jīng)MICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)）明確診斷急淋ALL，然后根據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分組，每個(gè)協(xié)作組具體的分組標(biāo)準(zhǔn)大致相同，存在細(xì)微差異。

原則上應(yīng)綜合考慮診斷時(shí)的年齡、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、髓外白血病狀態(tài)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、治療反應(yīng)等。

國際常用分組標(biāo)準(zhǔn)（如COG、St.Jude協(xié)作組等）一般將患兒分為低危、標(biāo)危、高危、超高危等不同層級，國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)多按低危、中危、高危三個(gè)危險(xiǎn)度分組。

預(yù)后良好因素：B-ALL、年齡1-9.9歲、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50×10?/L、超二倍體、ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)等。

預(yù)后不良因素：年齡≥10歲、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×10?/L、T-ALL、伴有某些基因異常（如BCR::ABL1、KMT2A重排、IKZF1缺失、低亞二倍體、TCF3-HLF融合基因等），以及診斷時(shí)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNS-3）或睪丸白血病等。

目前越來越多的基因被逐漸納入危險(xiǎn)評估體系，但應(yīng)綜合判斷其臨床意義，結(jié)合伴隨基因及治療反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評估。

經(jīng)規(guī)范化診療后，國內(nèi)兒童ALL的5年總生存率（OS）已接近90%。但仍有患兒表現(xiàn)為難治或復(fù)發(fā)，預(yù)后不良。

復(fù)發(fā)/難治性急淋的定義與治療策略

復(fù)發(fā)：指達(dá)到完全緩解（CR）后，骨髓或外周血中再次出現(xiàn)＞5%的原始細(xì)胞，或其他任何髓外組織中。

難治：指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療結(jié)束未能達(dá)到完全緩解（CR），或2次或多次復(fù)發(fā)、持續(xù)存在髓外白血病、微小殘留病（MRD）持續(xù)陽性。

對于復(fù)發(fā)/難治B-ALL，尤其是早期復(fù)發(fā)、移植后復(fù)發(fā)或多次復(fù)發(fā)者，常規(guī)化療效果欠佳，目前優(yōu)先考慮免疫靶向治療。

根據(jù)《2025 CSCO惡性血液病診療指南》，常用的免疫治療包括：

1.CAR-T細(xì)胞治療：靶點(diǎn)主要為CD19和CD22，可采用單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)或兩種不同類型CAR—T序貫或同時(shí)輸注等。

2.雙特異性抗體：靶向CD3/CD19的貝林妥歐單抗。

3.抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）：靶向CD22的奧加伊妥珠單抗。

CAR-T治療前需全面評估患者病情、基因背景及髓外病灶；治療期間需全流程管理相關(guān)并發(fā)癥如CRS、ICANS、感染等；治療后仍需密切監(jiān)測CAR-T擴(kuò)增、B細(xì)胞功能恢復(fù)、MRD及腫瘤基因變化。

目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究共識(shí)認(rèn)為，CAR-T治療后橋接造血干細(xì)胞移植，可顯著降低難治/復(fù)發(fā)急淋患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高長期無病生存率。

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造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥與體系選擇

異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是治療兒童難治復(fù)發(fā)ALL的有效手段。國際及國內(nèi)均已發(fā)布相應(yīng)的指南共識(shí)。目前國內(nèi)移植共識(shí)（參考2022年版）涵蓋的主要適應(yīng)癥包括：低危組、中危組移植適應(yīng)證分別見表1、表2，而所有被納入高危組的患兒均建議Allo-HSCT。

表1

表2

一

費(fèi)城染色體陰性ALL（Ph- ALL）

? 1.完全緩解（CR）1期

①誘導(dǎo)化療結(jié)束后未達(dá)到CR；誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR但微小殘留病（MRD，流式細(xì)胞術(shù)檢測即FCM）水平仍≥10-2；對于誘導(dǎo)化療后MRD水平在10-2~10-3者需密切監(jiān)測骨髓MRD水平。

②規(guī)范化療≥3個(gè)月MRD（FCM）仍持續(xù)≥10-4患兒；對于規(guī)范化療≥3個(gè)月后FCM檢測陰性但融合基因陽性患兒，建議：密切監(jiān)測融合基因定量水平變化，融合基因定量進(jìn)行性上升者推薦行allo-HSCT。

③治療過程中任何時(shí)間點(diǎn)的MRD（FCM或特異性融合基因的RQ-PCR）2次轉(zhuǎn)陽（FCM MRD≥0.01%）者，根據(jù)MRD監(jiān)測結(jié)果，推薦有移植經(jīng)驗(yàn)中心進(jìn)行allo-HSCT。

④伴有MLL基因重排陽性者，建議有移植經(jīng)驗(yàn)的中心對MLL-AF6基因陽性者行allo-HSCT。

⑤伴有TCF3-HLF融合基因陽性者。

⑥亞二倍體（小于44條染色體）。

? 2.CR2期

①極早期復(fù)發(fā)（治療開始18個(gè)月內(nèi)）及早期復(fù)發(fā)（診斷18個(gè)月以上，但停一線治療6個(gè)月內(nèi)，或治療開始36個(gè)月內(nèi)）的ALL患兒，建議于CR2期行allo-HSCT；晚期（＞36月）骨髓復(fù)發(fā)患兒達(dá)到CR2后若MRD持續(xù)陽性者（MRD＞10-4）建議行allo-HSCT。

②治療時(shí)間＜18月的髓外復(fù)發(fā)；治療時(shí)間≥18月的髓外白血病復(fù)發(fā)，經(jīng)過4-8周治療仍未緩解者；骨髓復(fù)發(fā)伴髓外復(fù)發(fā)者。

? 3.所有CR3及以上期患者

二

費(fèi)城染色體陽性ALL（Ph+ ALL）

①伴有費(fèi)城染色體或BCR/ABL融合基因陽性的ALL患兒標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療后未緩解。

②規(guī)律化療聯(lián)合口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如伊馬替尼或達(dá)沙替尼）治療3月BCR/ABL融合基因定量較初治定量降低不足三個(gè)對數(shù)級。

③ABL位點(diǎn)存在T315I突變者。

? 1.CR1期

①規(guī)范誘導(dǎo)方案后骨髓未達(dá)到CR；誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR但MRD（FCM）仍≥10-2。

②強(qiáng)化治療結(jié)束時(shí)（約治療開始后2.5-3個(gè)月）MRD＞10-3；或仍存在髓外白血病病灶（包括縱膈、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位）。

③治療過程中任何時(shí)間點(diǎn)的MRD（FCM）≥2次轉(zhuǎn)陽。

④治療開始18月內(nèi)的孤立髓外復(fù)發(fā)；治療開始后≥18個(gè)月后的髓外復(fù)發(fā)，應(yīng)密切監(jiān)測治療反應(yīng)及骨髓中MRD水平，治療反應(yīng)不佳者或伴有骨髓MRD復(fù)發(fā)者需行allo-HSCT。

? 2.CR2期

任何時(shí)候的骨髓和/或髓外復(fù)發(fā)。具體選擇供者時(shí)要根據(jù)患者病情、供者情況、各單位移植經(jīng)驗(yàn)等綜合考慮。

近幾年，隨著移植技術(shù)水平的不斷提高，對于白血病治療，臨床上越來越多地將親緣單倍體移植（半相合移植）作為首選方案。這不僅解決了供者來源問題（人人均有供者），更重要的是，現(xiàn)代移植理念不僅關(guān)注移植成功（即植活），更關(guān)注移植物抗白血病效應(yīng)GVL（即防治復(fù)發(fā)）。

圍繞半相合移植，國際上主要有三大主流技術(shù)平臺(tái)，其核心區(qū)別在于預(yù)防GVHD的“祛T”時(shí)機(jī)和方式不同：

第一種是αβT細(xì)胞清除移植，即體外祛T。其代表是TDH移植，在干細(xì)胞回輸前，于體外通過磁珠分選技術(shù)主動(dòng)清除移植物中可引起GVHD的αβ T細(xì)胞，同時(shí)保留干細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞。

第二種是基于抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）的移植方案，常稱為“北京方案”，屬于體內(nèi)祛T。該方法是在移植前的預(yù)處理階段，通過靜脈輸注ATG，在患者體內(nèi)清除T細(xì)胞，從而抑制GVHD的發(fā)生。

第三種是移植后環(huán)磷酰胺（PT-Cy）方案，也屬于體內(nèi)祛T。該方法是在造血干細(xì)胞回輸后的第+3天和+4天，使用環(huán)磷酰胺（CTX），特異性清除那些可能攻擊受者組織的活化T細(xì)胞。后面兩種移植方案在移植后均需要使用免疫抑制藥物預(yù)防GVHD，而TDH可以不用或者只是短期少量應(yīng)用免疫抑制劑，該方案可使移植后其他免疫細(xì)胞如（NK細(xì)胞等）更好的發(fā)揮抗白血病作用。

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我們中心采用的就是TDH移植方案，很多家長對這種移植方案感到陌生不清楚，這里簡單說明其原理：

原理

供者分選采集的的造血干細(xì)胞，在成分上不僅包含CD34+造血干細(xì)胞，同時(shí)含有相當(dāng)數(shù)量的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞。其中T細(xì)胞可分為αβT細(xì)胞與γδT細(xì)胞。通過磁珠分選技術(shù)可選擇性的清除αβT細(xì)胞，而保留移植物中豐富的CD34+干細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞等成分。這些細(xì)胞輸注后，助于造血系統(tǒng)的快速重建，并在抗感染和抗腫瘤過程中發(fā)揮作用。

目前常規(guī)的半相合移植中，GVHD發(fā)生率相對較高。而嚴(yán)重的GVHD可能導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，影響整體預(yù)后；尤其長期存在的慢性GVHD會(huì)顯著降低患者的生存質(zhì)量。

我們中心是國內(nèi)開展TDH移植例數(shù)最多、積累臨床數(shù)據(jù)最豐富的單位之一。

TDH移植技術(shù)在我們中心已廣泛應(yīng)用各種病種，包括良性血液疾病（重型地中海貧血，再生障礙性貧血等）、惡性血液疾病（ALL、AML、JMML等）以及免疫缺陷性疾病等。尤其是在TDH治療復(fù)發(fā)/難治-急性淋巴細(xì)胞白血病上，取得了很好的療效。

自2022年開始在美國血液學(xué)年會(huì)（ASH）等國際國內(nèi)大會(huì)上進(jìn)行相應(yīng)研究成果匯報(bào)，其中2025年ASH年會(huì)有兩項(xiàng)白血病TDH移植研究入選會(huì)議摘要。

截止2025年7月，總共有55例r/r-ALL患兒接受了“CAR-T橋接TDH移植”，其中B-ALL51例，T-ALL4例。中位移植年齡8歲，中位隨訪時(shí)間29月。2年總生存率（OS）90.6%，無病生存率（LFS）為86.8%。復(fù)發(fā)率4.2%，非復(fù)發(fā)死亡率9.4%。

對所有接受TDH移植的r/r-ALL患兒進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)在不同緩解期進(jìn)行移植結(jié)果是不同的（CR1、CR2、≥CR3）。2年OS的結(jié)果分別是，CR1 95.2%，CR2 93.9%，≥CR3 為67.5%。2年LFS的結(jié)果分別是CR1為95.2%，CR2為83.2%，≥CR3 為58.3%。II-IV級aGVHD和cGVHD的累計(jì)發(fā)生率分別為9.1%和12.7%。

所以，對于高危的、復(fù)發(fā)/難治的兒童ALL，建議在有移植適應(yīng)征的情況下及早的進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。TDH移植能夠?yàn)槠涮岣唛L期緩解并伴有較低的GVHD。

同時(shí)建議及早性腫瘤基因的相關(guān)檢測，明確有無預(yù)后不良基因，以及是否有相應(yīng)的靶向藥物，即使是在移植后，也要定期監(jiān)測MRD，可以同時(shí)聯(lián)合口服靶向藥、定期輸注供者淋巴細(xì)胞（DLI）等多手段進(jìn)行移植后的鞏固治療，以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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案例分享

小瑜，女孩，2011年出生，2014年（三歲）確診B-ALL，予規(guī)律化療后結(jié)療，未規(guī)律隨訪。2020年第1次復(fù)發(fā)（骨髓復(fù)發(fā)），外院給予自體鼠源CD19 CAR-T治療（治療期間合并敗血癥、CRS 3級、ICANS 2級），緩解后觀察，未規(guī)律隨訪。

2021年（CAR-T治療后14月）第2次復(fù)發(fā)（骨髓復(fù)發(fā)），我院就診后完善骨髓檢查流式報(bào)告顯示MRD 79.5%，CD19+，CD22+；淋系腫瘤基因篩查：KRAS 35.94%，對曲美替尼、考比替尼敏感。先給予減瘤化療，后序貫輸注人源CD19-CAR-T，CD22-CAR-T（期間合并CRS 1級），流式MRD及KRAS均為陰性。后續(xù)橋接TDH移植（母親供者）。

目前移植后三年多，兩年前已回歸正常學(xué)業(yè)。

兒童急淋雖不可預(yù)防，但已成為可治之癥。面對疾病，應(yīng)堅(jiān)持規(guī)范診療、密切配合、社會(huì)支持三大支柱，不輕言放棄，為患兒爭取最大治愈機(jī)會(huì)。

專家介紹

劉華穎

高博春富血液病研究院

擅長：兒童惡性血液病診斷及治療 (包括急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病等），CAR-T免疫治療，造血干細(xì)胞移植

血液病數(shù)字診療專委會(huì)第一屆委員會(huì)委員

中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)第一屆靶向?qū)I(yè)委員會(huì)委員

廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)自身免疫病分會(huì)委員

廣東省地中海貧血防治協(xié)會(huì)地貧治療專業(yè)委員會(huì)委員

廣東省抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)第一屆青年委員會(huì)委員

廣東省婦幼保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)第二屆委員會(huì)委員

2016-2018年美國希望之城(City of Hope)國際癌癥研究與治療中心訪問學(xué)者

2017年“宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”集體獲得者之一

先后赴美國妙佑（Mayo）診所 ，麻省總醫(yī)院（ MGH）學(xué)習(xí)

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