【JOC】酮Beckmann重排/還原一鍋法高效制備仲胺！Haliclorensin C 合成一步頂十步，收率提高三倍！

仲胺是關鍵的合成中間體及藥物活性成分， 廣泛存在于天然產物（如生物堿）及62%活性藥物分子中 ，通常通過酮/醛的經典還原胺化（ 藥物化學十大常用反應之一 ）制備。傳統方法不改變碳骨架結構，限制了其應用廣度。為拓展化學空間并獲取骨架重排的異構胺類， 傳統的Beckmann重排路線制備仲胺，需通過酮、肟、酰胺、胺三步分離純化，罕見一鍋法報道。

本研究開發了一種遷移性還原胺化（MRA）方法：利用廉價無毒的Zn(II)鹽和氫硅烷雙試劑 （TMDS） ，在單反應器中串聯三步反應（無需溶劑更換）制備得到仲胺。機理研究表明，雙試劑在反應全程發揮多功能協同作用，建立了開瓶操作、符合綠色化學理念的實用流程。該方法適用于脂肪/芳香族鏈狀/環狀酮醛（含生物活性分子及大環天然產物），產物分離的E因子、過程質量強度（PMI）等綠色指標優異。此外，該方法實現了從L-麝香酮一步合成海洋天然產物haliclorensin C。

條件優化

以環戊酮和4-氟苯乙酮為模型底物。

鋅鹽：ZnCl?（1 equiv）效果最佳（87%），催化量時ZnBr?/Zn(OTf)?更優（76%）。

硅烷：TMDS > 苯硅烷（62%）>> 三乙基硅烷（6%）。

溶劑：BTF（87%）> 茴香醚（32%）> 2-MeTHF（6%）。

脫水劑：TMDS有效替代分子篩（水副產物水解為H?和硅氧烷聚合物）。

最優條件：i. 肟化，酮（0.5 mmol）、NH?OH·HCl（1 equiv）、ZnO（0.5 equiv）、2 M ZnCl?·(2-MeTHF)?（1 equiv）于BTF中，80°C，15-60 min。ii. 脫水，加BTF稀釋，TMDS（2 equiv），80°C，1 h（消除肟化生成的水）。iii. 重排/還原，加TMDS（3 equiv），80°C，18 h。產率：87%（Entry 13）。

底物普適性

芳香酮：苯乙酮衍生物（1-14）：氟/碘（6-7）、甲氧基（8-10）、三氟甲基（4）、硫醚（12）、磺酰基（13）耐受，無脫鹵副反應（收率35-94%）。萘/雜環酮（19-24）、茚酮（25-29）：高效生成四氫喹啉類產物（收率56-89%）。

脂肪酮：鏈狀烷基酮（36-42），中等至良好收率（42-75%），遷移選擇性符合Beckmann規則。環酮（44-53），環戊酮→哌啶（45, 64%），大環（13-16元環）兼容（50-51, 69%）。

醛類： 苯甲醛 重排得到甲胺化產物（54, 53%）。

復雜分子：藥物分子（孕烯醇酮 59, 76%；孕酮衍生物60, 80%）。

天然產物（薩利麝香64, 54%；樟腦 61, 28%）。

純化創新：伯/仲胺分離，水相中伯胺與水楊醛形成席夫堿（pK? 5-7），仲胺（pK? ~10）以草酸鹽沉淀（如 53 純化后收率58%）。

克級合成與綠色化學

天然產物合成：Motuporamine A前體（50），克級規模（收率63%），E因子（0.7）和PMI（2.1）比傳統三步法（E因子 3.1, PMI 8.9）優化4倍。Haliclorensin C（65），從麝香酮一步合成，分離得光學純(R)-異構體（傳統法需>10步）。

綠色指標：原子經濟性（AE）83%，反應質量效率（RME）47%。無色譜純化，試劑廉價（ZnCl?, TMDS），溶劑（BTF）可替代二氯甲烷。

機理研究

通過實驗驗證反應以多功能試劑協同機制進行。

Zn(II)作用： 1、促進肟化（通過Crismer鹽生成中性羥胺）。2、催化Beckmann重排（活化硅烷化肟醚）。3、加速酰胺還原（經亞胺酯/亞胺中間體）。

TMDS作用：1、 脫水劑（消耗水副產物，生成H?和硅氧烷）。2、肟活化劑（形成硅醚 C 促進重排）。3、還原劑（最終還原步驟）。

排除Stieglitz重排：苯基異丙基酮的胺異構體比例與肟E/Z比一致（Beckmann特征）。【】

關鍵中間體：硅烷化肟醚（C）經DART-HRMS檢測，直接還原生成酰胺（v）。

MRA反應的可能路徑：在ZnO（兩性堿）和ZnCl?（促進劑兼脫水劑）存在下加熱，羥胺鹽酸鹽釋放出游離羥胺，酮轉化為肟中間體 A 。隨后加入2當量TMDS，在Zn(II)鹽催化下將反應副產物水轉化為氫氣與聚合硅氧烷。繼而加入過量TMDS（3當量），形成推定活化物種 B 并完成肟的硅烷基化，隨后發生Zn(II)催化的硅烷基肟醚 C 的重排。最后，過量TMDS在Zn(II)催化下快速還原，分別經亞胺酯 D 和亞胺 E 中間體，得到目標胺產物。

實驗操作

General Procedure for Migrative Reductive Amination (GP-MRA)

A two-dram vial equipped with a stir bar was charged with zinc oxide (20.4 mg, 0.250 mmol,0.500 equiv), hydroxylamine hydrochloride (36.2 mg, 0.500 mmol, 1.00 equiv), ketone (0.500mmol, 1.00 equiv), and 2.00 M ZnCl2?(2-MeTHF)3 in BTF (0.250 mL, 0.500 mmol, 1.00 equiv,2.00 M in ketone). The reaction was stirred at 80 °C until the reaction completion (15 min – 1hour). An additional BTF (0.750 mL, 0.500 M in ketone) and 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (0.180mL, 1.00 mmol, 2.00 equiv) were then added and the reaction was stirred at 80 °C for 1 hour. An additional 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (0.270 mL, 1.50 mmol, 3.00 equiv) was then added and the reaction was stirred at 80 °C for 18 hours. The reaction was quenched with 6.00 M HCl (0.100mL, 1.20 equiv) and slowly cooled to a room temperature. The top layer was extracted with hexanes (3 × 2.00 mL) to remove excess of unreacted 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane and siloxane by-products. The bottom layer was basified with 8.00 M NaOH (1.00 mL, 8.00 mmol, 16.0 equiv), and the resulting mixture was extracted with diethyl ether (3 × 2.00 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and filtered with ethyl acetate (6.00 mL). The organic layer was slowly added to 1.00 M HCl in EtOH (0.750 mL, 0.750 mmol, 1.50 equiv) or 0.500 M oxalic acid in Ethyl acetate(1.00 mL, 0.500 mmol, 1.00 equiv) while rapid stirring. The volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl acetate (2.00 mL) in ice-bath for 15 minutes. The solids were filtered off, washed with ethyl acetate (3 × 2.00 mL), and further dried on a high vacuum to give a desired product as an ammonium salt.

本研究開發的酮/醛遷移性還原胺化（MRA）為骨架重排仲胺合成提供了新穎實用的策略，是對經典還原胺化的有力補充。該反應耐受多種官能團，可高效轉化廣譜底物，產物以鹽形式無色譜純化分離，符合綠色化學理念。其核心在于ZnCl?與TMDS雙試劑的協同多功能作用——在反應各階段發揮關鍵角色。此工作將啟發基于多功能試劑精準設計的高效一鍋法反應。

參考資料：Migrative Reductive Amination of Ketones Enabled by Multitasking Reagents；Artem Khegay and Dennis G. Hall*；

J. Org. Chem.