浙江理工大學，首篇Nature Catalysis！

鐵催化卡賓自由基反應新突破，為綠色合成開辟新路徑

在合成化學領域，開發可持續和環境友好的方法一直是科研人員長期追求的目標。過渡金屬催化的卡賓轉移反應因其能夠實現一系列傳統方法難以完成的化學轉化而成為廣泛應用的工具。然而，這類反應通常依賴貴金屬催化劑，從經濟和環境角度考慮，亟需開發更易獲得、成本更低且環境友好的替代催化劑。鐵基催化劑因其儲量豐富、價格低廉且可能呈現獨特的反應活性模式而備受關注，其中鐵卟啉配合物具有低毒性、易操作等優勢。然而，鐵催化劑在卡賓轉移反應中的應用范圍仍然有限，主要原因在于人們對反應機理，特別是關鍵活性中間體的結構知之甚少，這嚴重阻礙了鐵配合物在這一領域的發展與應用。

浙江理工大學徐新芳教授、蘇州大學張文華研究員和阿姆斯特丹大學Bas de Bruin教授、Andreas W. Ehlers教授合作成功開發了一種鐵催化炔基連接重氮化合物的串聯反應，可在溫和條件下高效合成具有結構多樣性和靈活性的碳環分子。通過控制實驗和密度泛函理論計算，研究人員首次明確揭示了Fe(II)和Fe(III)卟啉配合物催化的兩條不同反應路徑，分別涉及卡賓和卡賓自由基中間體。研究團隊還通過X射線晶體學確定了關鍵乙烯基鐵卡賓中間體的結構，為理解反應機理提供了確鑿證據。此外，多相鐵催化劑FeP-CMP的應用展現了卓越的穩定性，即使循環使用十次后仍能保持催化效率。該反應的合成實用性通過簡化的一鍋法工藝合成多取代芳烴得到了充分證明。相關論文以“Iron-catalysed carbene and carbene radical cascade reactions for the synthesis of carbocyclic molecules”為題，發表在

Nature Catalysis

為實現設計的串聯反應，研究團隊以炔基連接重氮化合物1a為模型底物，經過大量反應參數篩選，確定了最佳反應條件：使用5.0 mol% Fe3[Fe(p-OMeTPP)Cl]和5.0 mol% NaBArF4，在1,2-二氯乙烷中于25°C氬氣氣氛下反應24小時，目標碳環產物2a的收率達到80%（圖2a）。對照實驗顯示，沒有Fe3或NaBArF4時反應無法進行，而FeCl3或FeCl2在此條件下也無效。NaBArF4的作用可能是取代氯離子作為非配位抗衡離子，從而增加金屬的正電荷，使鐵催化劑更具親電性。由Fe3與鐵粉原位生成的Fe(II)卟啉配合物在優化條件下也能以51%的收率得到產物2a。研究表明，含富電子卟啉體系的鐵配合物表現出更高的催化效率。

圖1 | 鐵卟啉催化炔基連接重氮化合物的卡賓/炔烴復分解串聯反應設計 a. 過渡金屬催化卡賓轉移反應的傳統應用。b. 鐵催化卡賓轉移反應的典型轉化。c. 鐵卟啉催化的卡賓/炔烴復分解(CAM)過程及合成應用設想。d. 涉及卡賓或卡賓自由基中間體的兩種不同反應路徑的假設機制。

圖2 | 反應條件評估 a. 偏離標準條件所取得的結果。最優反應條件如下：重氮化合物1a (0.1 mmol)，催化劑(5.0 mol%)和NaBArF? (5.0 mol%)溶于1.0 mL DCE，在25°C下反應24小時。給出的產率為分離產率。Fe3 (5.0 mol%) + 鐵粉(10 mol%)。反應在70°C下于DCM和MeOH (9:1)混合溶劑中進行6小時。b. 所用催化劑和添加劑NaBArF?的結構。

在最優條件下，研究團隊評估了該鐵卟啉催化串聯轉化的底物適用范圍（圖3）。含有不同位置電子中性、給電子和吸電子基團的芳香環底物均能順利反應，以良好到高產率得到相應產物2a-2k。鄰位取代底物因位阻效應產率中等。1-萘基、3-噻吩基和烷基取代的底物也能兼容，以55-70%的產率得到目標產物。烯烴部分連接的芳香環上的取代對反應效率影響很小，所有測試底物均以>72%的產率成功轉化。通過X射線晶體學確定了產物2g的結構。此外，該Fe(III)催化串聯反應還可擴展至芐基Csp3-H鍵烷基化反應，將末端烯丙基Csp3-H單元替換為芐基Csp3-H單元后，底物3a可在90°C下以82%的產率轉化為產物4a。多種取代的底物均能以64-89%的良好到高產率得到目標產物4a-4q。

圖3 | 底物范圍 a. 烯丙基Csp3-H鍵插入條件：將苯乙烯基重氮乙酸酯1 (0.1 mmol)的DCE溶液(1.0 ml)加入到含有[Fe(p-OMeTPP)Cl] (Fe3, 5.0 mol%, 4.1 mg)和NaBArF? (5.0 mol%, 4.4 mg)的DCE (0.5 ml)混合物中，在氬氣氛圍下于25°C持續3.5小時，然后將所得混合物再攪拌20小時。b. 芐基Csp3-H鍵插入條件：重氮乙酸酯3 (0.1 mmol), [Fe(p-OMeTPP)Cl] (Fe3, 10 mol%, 8.2 mg)和4-?分子篩(MS, 100 mg)在DCE (2.0 ml)中，于氬氣氛圍下90°C反應12小時。粉色表示第一個卡賓中心；黃色表示第二個卡賓中心；藍色表示發生C-H插入的碳原子。

為展示該方法的合成實用性，研究團隊進行了放大實驗（圖4）。在2.0 mmol規模下，產物2a和4a分別以72%和77%的產率獲得。鑒于多取代芳香結構是天然產物和生物活性分子的關鍵結構單元，研究人員建立了溫和條件下用DDQ作為氧化劑對所得碳環產物進行氧化芳構化的方法，以86-95%的產率得到異苯并呋喃酮化合物5和6。更重要的是，這些芳構化產物可以通過一鍋法直接從相應的重氮化合物以良好產率獲得。

圖4 | 合成應用與一鍋法過程 a. 2a和4a的放大合成。b. 通過氧化芳構化合成多取代芳烴。c. 通過一鍋法操作合成芳構化產物。

盡管有效，但該均相催化方法的TON和TOF值較低。為解決這一局限性，研究團隊采用參考文獻方法制備了聚合物催化劑FeP-CMP（圖5）。這種鐵卟啉聚合物含有與單核均相催化劑幾乎相同的Fe(Por)活性位點，預期遵循與均相催化劑Fe3相同或非常相似的路徑。值得注意的是，FeP-CMP對烯丙基C-H鍵插入和芐基C-H鍵插入反應均表現出高催化能力，TON值分別達到1,700和1,820，TOF分別為110 h?1和303 h?1，且循環使用十次后仍能保持催化效率。

圖5 | 多相催化與TON研究 a. FeP-CMP催化的烯丙基C-H鍵插入反應TON研究。b. FeP-CMP催化的芐基C-H鍵插入反應TON研究。

為闡明均相鐵催化串聯反應的機理，研究團隊進行了一系列控制實驗（圖6）。當使用自由基捕獲劑TEMPO時，Fe(III)卟啉配合物Fe3催化的反應未觀察到目標產物2a，而在Fe5與鐵粉組合作為催化條件下，2a以53%的產率形成，這表明Fe(III)和Fe(II)卟啉配合物均可催化該反應，且遵循不同反應路徑。競爭性分子間環丙烷化反應研究表明，Fe(III)和Fe(II)體系表現出不同的反應結果，暗示Fe(II)體系可能涉及自由基路徑。令人欣喜的是，當用1當量Fe5和2當量鐵粉處理底物1a時，鐵卡賓中間體Int IIa以58%的產率形成，并在70°C加熱6小時后以87%的產率轉化為最終產物2a。分離得到的關鍵鐵卡賓中間體Int IIa通過1H NMR、13C NMR和X射線晶體學分析確認為CAM過程衍生的乙烯基金屬卡賓中間體（圖6f,g）。

圖6 | 控制實驗 a. 在TEMPO存在下的自由基抑制實驗。b. 重氮化合物3r與(Z)-烯烴7在Fe3存在下的環丙烷化反應。c. 重氮化合物3s與富電子或缺電子烯烴在Fe(III)/Fe(II)催化體系下的環丙烷化反應。d. Fe(II)催化合成2a的轉化中關鍵中間體IntIIa的觀察與分離。e. Fe(II)催化條件下2的合成。f. 鐵卡賓(Fe-C)中間體IntIIa的13C NMR信號。g. IntIIa的X射線晶體結構及其涉及Fe的相關鍵長(單位：?)。RSM，回收的起始原料。

DFT計算進一步闡明了Fe(III)和Fe(II)卟啉催化路徑的細節（圖7）。計算結果表明，對于Fe(II)體系，卡賓配合物II'幾乎沒有多參考特征，最好描述為Fe(II)的經典Fischer型卡賓配合物。而對于Fe(III)體系，卡賓II的電子結構明顯帶有配體自由基特征，可視為離域的卡賓自由基配合物，單電子離域在卡賓配體π體系上，與形式上的Fe(IV)中心的d軌道以反鐵磁耦合方式相互作用，形成整體雙重態。這種Fe(IV)-卡賓自由基配合物促進了氫原子轉移過程，導致Fe(III)體系的反應活性高于Fe(II)體系，與實驗觀察一致。

圖7 | DFT計算 a. Fe-Por模型體系(R=H)在B3-LYP/SDD//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理論水平下還原態卡賓體系的反應路徑。b. Fe-Por模型體系(R=H, L=Cl)在B3-LYP/SDD//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理論水平下Fe(III)卟啉體系的反應路徑，以及脫鹵體系(L=□)在B3-LYP/def2SVP//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理論水平下的反應路徑。c. 乙烯基Fe(IV)卡賓II的自旋密度分布(等值面值0.004 a.u.)。d. 過渡態TS3的自旋密度分布(等值面值0.004 a.u.)。a.u.，任意單位。

總結與展望

綜上所述，該研究成功開發了鐵卟啉催化的串聯反應，通過芐基和烯丙基Csp3-H鍵官能化終止反應，為在溫和條件下合成具有結構多樣性和靈活性的碳環分子提供了快速高效的方案。控制實驗和DFT計算明確揭示了Fe(II)和Fe(III)配合物催化的兩條不同反應路徑。令人關注且反直覺的是，CASSCF數據顯示共軛卡賓配合物II最好描述為離域的Fe(IV)-卡賓自由基配合物，具有配體和Fe中心未配對電子之間的反鐵磁耦合，而Fe(II)類似物II'則最好描述為Fe(II)的經典Fischer型卡賓配合物。通過采用多相鐵催化劑FeP-CMP，該反應可在10 mmol規模上進行合成，TON高達1,820，TOF高達303 h?1。通過對所得產物進行氧化或簡化的一鍋法工藝合成多取代芳烴，進一步增強了該反應的合成實用性和價值。這項研究不僅通過形式上的卡賓/炔烴復分解過程擴展了鐵催化卡賓轉移反應領域，還為其機理方面提供了確鑿證據。值得注意的是，關鍵的給體-給體型乙烯基鐵卡賓中間體已被分離并通過X射線晶體學分析表征。基于這些詳細的機理見解，可以預見鐵促進的卡賓轉移反應在不久的將來將有更廣闊的應用前景。