Suzuki–Miyaura反應

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在堿存在下有機硼試劑和芳香或烯基鹵代物（或芳香三氟甲磺酸酯）在鈀催化下進行交叉偶聯的反應。反應中堿的作用主要是促進金屬轉移。Suzuki反應（鈴木反應），也稱作Suzuki偶聯反應、Suzuki-Miyaura反應（鈴木－宮浦反應），是一個較新的有機偶聯反應，該反應由A. Suzuki 和N. Miyaura在1979年首先報道，在有機合成中的用途很廣，具強的底物適應性及官能團容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯苯的衍生物，從而應用于眾多天然產物、有機材料的合成中。鈴木章也憑借此貢獻與理查德·赫克、根岸英一共同獲得2010年諾貝爾化學獎。

反應特點：一、反應條件溫和；二、有機硼酸類化合物穩定，許多都可以直接買到；三、生成的無機物副產物都很容易除去，適合工業化生產；四、有機硼酸環境友好，毒性遠低于有機錫試劑（）；五、各種官能團的底物都可以順利進行此反應， 對官能團的耐受性非常好，-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團進行反應而不受影響 ，而且水不影響此反應，甚至很多條件下需要加入水作為溶劑；六、此偶聯反應具有立體選擇性和區域選擇性， 不同鹵素、以及不同位置的相同鹵素進行反應的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基锍鹽和芳基硼酸也可以進行反應，活性順序如下： R 2 -I > R 2 -OTf > R 2 -Br >> R 2 -Cl ；七、sp3-雜化的烷基硼烷也可以進行此反應【 】。反應缺點：一、反應對氧氣敏感，溶劑中溶解的少量氧氣也可能導致硼酸自身偶聯副產物的生成；二、反應必須在堿存在下才能進行，但是堿性條件下，一些手性底物可能會發生消旋，或者發生羥醛縮合副反應。三、氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環硼酸反應難以進行。

下圖是Suzuki反應的通式：

反應催化劑 此反應廣泛使用的催化劑為Pd(PPh3)4與PdCl2(dppf)，其它的還有Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf) 等等。其他的配體還有：XPhos，SPhos，AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及雙齒配體Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。（以上的所有Pd配體都是厭氧的，因此反應必須在氮氣，氬氣等惰性氣體下反應）。有些反應還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電富性較強和空間位阻大。這是因為電富性較強的配體是有利于氧化加成反應；空間位阻大的配體有利于還原消除。開發高效價廉的新催化劑和配體是一個研究的方向, 近年來有一些高活性的催化劑也得到廣泛應用，如Pd(dtbpf)Cl2（基本上可以代替常用的Pd(dppf)Cl2，而且活性更高）【】, Bedford鈀催化劑, Pd(tBu)3-G4等。

堿 Suzuki反應中的堿也有很多選擇，最常用的是碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，磷酸鉀等。堿金屬碳酸鹽中，活性順序為：Cs2CO3 > K2CO3 > Na2CO3 > Li2CO3。而且，加入氟離子（F?）會與芳基硼酸形成氟硼酸鹽負離子，可以促進硼酸鹽中間體與鈀中心的反應。因此，氟化四丁基銨、氟化銫、氟化鉀等化合物都會使反應速率加快，甚至可以代替反應中使用的堿。

近期，Scott E. Denmark等人報道了，使用在有機溶劑中溶解性好的TMSOK做堿，Suzuki反應可在無水的條件下均相進行，反應時間可短至5分鐘，而且反應收率優秀，可避免脫硼副產物。優化后的具體條件為：Pd-P(t-Bu)?-G3(2 mol%)、TMSOK (1.4 eq.)、新戊基硼酸酯(1.2 eq.)、THF做溶劑，室溫反應(ACS Catal. 2020, 10, 73 ? 80)。

有機硼 硼酸和硼酸酯是最常用的有機硼底物，但是有些反應會發生脫硼副反應。對于該問題，文獻報道可使用硼酸等價物氟硼酸鉀鹽、MIDA硼酸酯【】、硼酸三醇酯等現場緩慢釋放出硼酸來緩解，或者使用合適的配體或二次轉金屬試劑促使偶聯的反應速率遠遠大于脫硼的反應速率，而更可靠的方法是使用無機堿參與的無水條件，徹底避免接觸到質子源。但是無機堿在反應體系中往往溶解性不佳，會帶來非均相反應的其他問題。【】

吡啶-2-硼酸非常溶于脫硼，James Z. Deng等人報道在普通Suzuki條件中加入1當量CuCl能夠很好的提高缺電子雜芳基硼試劑的偶聯收率【Org. Lett. 2009, 11, 345?347】。

普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯 這一類反應是我們最常碰到的，所用的方法即為Suzuki偶聯反應的普通操作：在水的存在下，加入催化劑、堿和有機溶劑，加熱回流一段合理的時間完成反應，但反應體系必須全程嚴格控制在無氧的環境下。通常如果反應可行的話，這種方法所得的產率也是較高的。堿的話多用K2CO3，也有K3PO4、 Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-Bu-Na等等,一般不用NaHCO3。堿的強度對大位阻的2,4,6-三甲基硼酸的偶聯反應的影響次序是: Ba(OH)2>NaOH > K3PO4 > Na2CO3 >NaHCO3。但是, 用弱堿往往比用強堿反應干凈一些，溶劑體系一般用toluene/ EtOH / H2O,也有CH3CN / H2O或dioxane / H2O。

大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應 芳基硼酸的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響比芳基鹵的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響大得多。當芳基硼酸的鄰位是二取代物時, 反應的速率很慢, 收率很低。加入強堿水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以甲苯和DME為溶劑對反應有顯著的加速作用。堿的強度對2,4,6-三甲基硼酸的偶聯反應的影響次序是: Ba(OH)2>NaOH > K3PO4 > Na2CO3 >NaHCO3。但是, 用弱堿往往比用強堿反應干凈一些。2011年， 中科院上海有機化學研究所湯文軍教授利用聯芳基低位芳香環為9-蒽基的DHBOP配體——AntPhos高效完成了一系列大位阻芳香硼酸（酯）與鹵代芳香烴的Suzuki-Miyaura偶聯，其中不乏兩種反應物的芳基均為鄰位雙取代的情況，活性低的氯代芳香烴、貧電子的芳香硼酸（酯）也能順利參與反應，另外烷基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯也可以順利進行【Chem. Eur. J. 2013, 19, 2261；Org. Chem. Front. 2014, 1, 225】。

含敏感功能團的芳基硼酸（酯）參與Suzuki偶聯反應 2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反應, 目標化合物的收率只有39%.提高收率的一個方法是: 使用相應的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無水K3PO4為堿, 用DMF作溶劑, 收率可以提高到89%. 如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對水敏感的集團，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時也可以應用這種方法，實驗證明在無水的情況下，即使堿不溶解，很多的底物也可以進行Suzuki偶聯反應。如果底物既帶著酯基又只能在有水存在下才能反應的，怎么辦？方法之一：加入痕量的水, 如果底物本身含有甲酯就不能在toluene/EtOH/H2O里反應了，因為會發生酯交換反應，但只要把其中的EtOH換成MeOH即可解決這個問題。方法之二：先得到羧酸產物然后再酯化。

烷基硼酸參與Suzuki偶聯反應 對于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應, 收率一般都很低。一個改進的方法是用劇毒的TlOH或Tl2CO3作堿, Suzuki反應的收率有提高。近來有報道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸, 取得了較好的結果。這種方法突出的優點是試劑易于制備, 對空氣穩定, 并且用于Suzuki偶聯反應一般可以得到較好的結果。

去年日本RIKEN生物系統動力學研究中心的Takashi Niwa和大阪大學的Yuta Uetake等研究者設計了一種配位飽和的陽離子有機鈀（II）中間體，成功地實現了Lewis酸介導的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應。

【Nat. Catal., 2021, 4, 1080–1088】

反應機理

Suzuki偶聯反應的催化循環過程通常認為先是Pd(0)與鹵代芳烴發生氧化-加成反應生成Pd(II)的絡合物 ，然后與活化的硼酸發生金屬轉移反應生成Pd(II)的絡合物 ，最后進行還原-消除而生成產物和Pd(0)。

在整個suzuki-coupling反應循環中，Pd(0)與鹵代芳烴發生氧化-加成反應生成Pd(II) 的絡合物這一步被認為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去基團的相對活性有如下特征：I - > Otf -> Br - >> Cl -。芳基和烯基上若帶有取代基，則吸電子基團對氧化-加成的促進作用要比給電子基團強。在Pd(II)的絡合物的還原-消除得到偶聯產品的步驟中，相對的速率為：aryl–aryl> alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl。

反應實例

【Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 512-515】

【Org. Lett.2000, 2, 2575-2578】

【J. Org. Chem.1999, 64, 23-27】

【J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 10313-10318】

【J. Org. Chem.1994, 59, 7164–7168】

【Heterocycles1998, 48, 1887–1901】

【J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 10313–10318】

【J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3826–3827】

圖片來源：有機合成路線自繪

【 Org. Lett. 2011, 13, 3956–3959 】

【Org. Lett.2013, 15, 3950-3953】

【Science 2014, 345, 433】

【J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9847】

2022年，賽諾菲集成藥物發現部門的 Elisabeth Speckmeier 和 Thomas C. Maier 提出了新型的氨基自由基轉移（ART）概念， 成功實現了光氧化還原 / 鎳雙催化下芳基鹵與烷基硼酸頻哪醇酯的 C(sp2)-C(sp3) 交叉偶聯。伯胺或仲胺產生的自由基能活化原本光化學惰性的硼酸頻哪醇酯，讓反應在溫和、快速的條件下進行且對空氣穩定，同時展現出優異的官能團耐受性。通過 50 余個包含未保護醇、胺和羧酸的反應實例證明，該方法可快速構建有機合成和藥物化學中的重要骨架。此外，該反應無需額外防護或流動反應裝置，可實現克級規模放大，且放大過程中反應效果不受顯著影響。【

J. Am. Chem. Soc.

相關文獻

1. (a) Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 36, 3437-3440. (b) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Commun. 1979, 866–867.

2. Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164–7168.

3. Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. (Review).

4. (a) Kawasaki, I.; Katsuma, H.; Nakayama, Y.; Yamashita, M.; Ohta, S. Heterocycles 1998, 48, 1887–1901. (b) Kawaski, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1831–1839.

5. Suzuki, A. In Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, 49–97. (Review).

6. Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263-303. (Review).

7. Zapf, A. Coupling of Aryl and Alkyl Halides with Organoboron Reagents (Suzuki Reaction). In Transition Metals for Organic Synthesis (2nd edn.); Beller, M.; Bolm, C. eds., 2004, 1, 211-229. Wiley-VCH: Weinheim, Germany. (Review).

8. Molander, G. A.; Dehmel, F. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10313–10318.

9. Coleman, R. S.; Lu, X.; Modolo, I. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3826–3827.

10. Wolfe, J. P.; Nakhla, J. S. Suzuki Coupling. In Name Reactions for Homologations-Part I; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 163-184. (Review).

11. Weimar, M.; Fuchter, M. J. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 31-34.

12. Ramgren, S.; Hie, L.; Ye, Y.; Garg, N. K. Org. Lett. 2013, 15, 3950-3953.

參考資料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Suzuki–Miyaura coupling，page 593-594.

二、維基百科（鈴木反應詞條）

三、藥明康德《經典合成反應標準操作》/Suzuki反應劉德軍、武偉編著

四、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and BarbaraCzakó, Miyaura boration, page 296.

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