Gut丨腫瘤細胞竟讓T細胞“穿”上自己的盔甲？郝繼輝/周天興團隊發現胰腺癌CLDN18.2靶向治療耐藥的全新機制

胰腺癌素有“癌王”之稱，其兇險不僅在于其發病隱匿、惡性程度高，更在于對多種治療，包括免疫治療的頑固抵抗。為何本應沖鋒陷陣的免疫細胞會在胰腺癌面前“束手就擒”？這背后是否存在一個我們尚未知曉的“叛變”機制？

近日，天津醫科大學腫瘤醫院胰腺中心郝繼輝教授與周天興副研究員團隊在國際消化領域期刊Gut發表了題為：Trogocytosis-orchestrated CLDN18.2-“dressed” CD8+ T cells drive pancreatic cancer progression via glucose metabolic reprogramming-induced cytotoxicity debilitation and systematic immune senescence cascade的研究，揭示了這一現象背后的驚人機制：腫瘤細胞竟能通過“胞啃”作用，將自身的CLDN18.2蛋白像“盔甲”一樣轉移到CD8+T細胞表面，從而“策反”本應殺傷腫瘤的免疫主力軍，導致治療抵抗與腫瘤進展。

這一“偷天換日”的伎倆，是通過一種名為“胞啃作用”的細胞間作用完成的。簡單來說，當免疫T細胞與腫瘤細胞近距離接觸時，腫瘤細胞膜的一小部分連同其表面的CLDN18.2蛋白，會被轉移到T細胞膜上。于是，奮勇殺敵的“戰士”莫名披上了敵人的“盔甲”。研究發現，這些 “穿上CLDN18.2盔甲”的CD8+T細胞 在患者腫瘤組織和外周血中顯著存在，且與極差的預后和免疫治療耐藥密切相關。

一旦披上這層“盔甲”，T細胞的戰斗力便大打折扣。其內部的β-catenin信號通路被破壞，導致細胞能量代謝（糖酵解）嚴重受損，增殖、活化和殺傷功能全面下降。更值得注意的是，這些被“策反”的T細胞還會借助CXCL12/CXCR4軸，特異性地“歸巢”至骨髓，并通過分泌IL-1α，擾亂正常的造血系統，推動骨髓偏向性地產生更多免疫抑制性髓系細胞，引發全身性的“免疫衰老”，從而在整體上削弱機體的抗腫瘤免疫防線。這一發現系統性解釋了為何胰腺癌的免疫治療常常效果不佳。它首次揭示了腫瘤源性CLDN18.2可以作為一種“可轉移的免疫抑制分子”，直接瓦解攻擊它的免疫力量?；谶@一機制，研究團隊進一步發現特異性阻斷CLDN18.2與β-catenin結合，可有效解除CLDN18.2“盔甲”對T細胞功能的抑制，恢復其代謝與殺傷能力，并增敏胰腺癌CAR-T及抗PD-1治療療效。

該研究系統闡釋了CLDN18.2作為一種可轉移的“免疫檢查點”，在胰腺癌微環境中驅動免疫抑制和全身性免疫失調的雙重作用，不僅為胰腺癌的免疫治療耐藥提供了全新解釋，也為通過干預“胞啃”過程或解除T細胞功能抑制來提升免疫治療效果，提供了新的理論依據和極具轉化潛力的策略。

實際上，該工作是其團隊近幾年圍繞胰腺癌CLDN18.2靶向治療系列工作中的重要一環，郝繼輝/周天興團隊于2024年首次發現CLDN18.2/CD3雙特異性抗體的Fc段可以結合腫瘤微環境中CAF表面的FCGRI/CD64受體，驅動CAF的激活和胰腺癌纖維化，進一步促進CLDN18.2/CD3雙特異性抗體的藥物遞送和獲得性耐藥（Gut, PMID: 39187291）。而本次工作則為改善胰腺癌中CLDN18.2-CAR-T細胞治療療效提供了理論依據。

本研究示意圖：腫瘤細胞可通過ALCAM-CD6介導的胞啃作用，將膜上的CLDN18.2轉移至CD8? T細胞，該過程通過β-catenin依賴的葡萄糖代謝重編程削弱了T細胞的殺傷功能。此外，這些“穿上”CLDN18.2的CD8? T細胞能沿CXCL12-CXCR4軸特異性“歸巢”至骨髓，促進IL-1α驅動的髓系偏態造血，從而顯著誘發全身性免疫衰老。最后，通過抑制肽打斷CLDN18.2與β-catenin之間的相互作用，可恢復T細胞的代謝功能，并與PD-1阻斷療法協同增強抗腫瘤免疫。這些發現表明，CLDN18.2是CD8? T細胞中一種潛在的可轉移免疫檢查點分子，并為克服胰腺癌免疫治療耐藥提供了新策略。

天津醫科大學腫瘤醫院郝繼輝教授和周天興副研究員為論文共同通訊作者；周天興副研究員、博士研究生閆璟瑞、碩士研究生張禹為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/10/gutjnl-2025-335790

制版人：十一

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