Gut丨蔡曉波/陸倫根團隊揭示RAP1A調控肝竇毛細血管化與肝纖維化新機制

肝纖維化是慢性肝病進展的關鍵階段，然而目前仍缺少針對肝纖維化本身的有效藥物。傳統觀點認為，肝纖維化的核心驅動細胞是肝星狀細胞（hepatic stellate cell, HSC）。但近年來越來越多的研究表明，肝竇內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）作為肝臟最主要的非實質細胞，其功能改變尤其是毛細血管化，是肝纖維化發生發展的“前哨事件”。在健康肝臟中，LSEC具有獨特的窗孔結構和高度分化的表型，不僅保證肝竇內高效物質交換，還通過一氧化氮（NO）等信號維持HSC的靜息狀態。一旦發生慢性肝損傷，LSEC率先出現窗孔減少、基底膜沉積和內皮標志物改變，即所謂“毛細血管化”。這一改變在臨床上往往早于明顯纖維沉積和肝功能異常，但卻為后續HSC激活、炎癥放大和纖維化不可逆進展奠定基礎。因此，從臨床角度看，阻斷或逆轉LSEC毛細血管化，可能是干預肝纖維化最早、也最具潛力的切入點之一。

近日，上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院消化內科蔡曉波/陸倫根團隊在國際消化領域期刊Gut在線發表題為Endothelial RAP1A attenuates sinusoidalcapillarisationand liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation的研究論文。該研究揭示了肝竇內皮細胞毛細血管化促進肝纖維化進展的新機制，為肝纖維化的防治提供了新的理論依據。

該研究系統揭示了小GTP酶RAP1A（Ras-associated protein 1A）在LSEC穩態維持及肝纖維化中的關鍵作用。研究者在多種小鼠肝纖維化模型以及人類肝硬化組織中發現，LSEC內RAP1A表達顯著下調，且這種下調與肝竇毛細血管化程度密切相關。從功能上看，內皮細胞特異性敲除Rap1a的小鼠在尚未出現明顯肝損傷或炎癥的情況下，即可觀察到LSEC表型去分化和毛細血管化；隨著時間推移，小鼠自發性出現明確的肝纖維化和肝功能損害。這一現象提示，在臨床肝病進展過程中，RAP1A下降可能是一個早期、隱匿但決定性的分子事件。在CCl4和DDC誘導的肝纖維化模型中，內皮細胞特異性敲除Rap1a的小鼠表現為肝竇毛細血管化顯著加重，并伴隨肝纖維沉積增加、炎癥反應增強及肝功能損害加劇。在機制層面，該研究進一步闡明了RAP1A通過調控RAF1-Notch信號軸發揮作用。正常情況下，RAP1A可穩定RAF1蛋白，限制Notch信號通路的過度激活；而RAP1A缺失會促進RAF1蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解，削弱RAF1對Notch信號的抑制作用，從而導致Notch胞內結構域（Notch intracellular domain, NICD）核轉位增加，Notch信號異常激活。Notch信號早已被證實與LSEC去分化、血管異常和纖維化密切相關，該研究首次將RAP1A明確定位為Notch異常激活的重要“上游閘門”。

更具啟發性的是，該研究進一步驗證了靶向RAP1A的治療潛力。通過藥物（RAP1激活劑8-pCPT-2′-O-Me-cAMP）方式激活RAP1A，可以顯著緩解CCl4和DDC誘導的小鼠肝纖維化，表現為LSEC窗孔恢復、毛細血管化減輕、肝纖維沉積減少以及肝功能指標改善。從機制上看，RAP1A激活可穩定RAF1蛋白水平，抑制Notch信號異常激活，從源頭阻斷LSEC去分化及其促纖維化效應。這一發現提示，相較于直接靶向HSC，調控LSEC表型、恢復肝竇內皮穩態可能是一種更早期、更上游的抗纖維化干預策略。總體而言，RAP1A不僅是連接肝竇內皮功能失衡與肝纖維化的重要分子樞紐，也為未來肝纖維化的精準治療提供了新的理論基礎和潛在靶點。

上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院蔡曉波教授、董輝研究員以及陸倫根教授為本文通訊作者。上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院碩士研究生陳光文、北京大學人民醫院博士研究生戴偉明以及上海市第一人民醫院消化內科王俊俊博士為本文共同第一作者。

https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/11/gutjnl-2025-337143

制版人：十一

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