上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
癌癥免疫療法這一不斷擴大的領域，很大程度上得益于過繼 T 細胞療法和/或檢查點抑制療法在一小部分傳統療法（放療、化療和手術）無效癌癥患者身上取得的成功。然而，大多數癌癥患者對癌癥免疫療法仍無良好響應，這可能是由于腫瘤細胞的遺傳或表觀遺傳改變、環境因素、缺乏適當的腫瘤特異性 T 細胞以及腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的耗竭表型所致。所有這些因素都是決定性的，這意味著對這些機制有更深入的理解應該足以準確預測每位患者對癌癥免疫療法的響應或抵抗情況。
但實際情況是，對于病情非常相似的患者，癌癥免疫療法對有些人效果顯著，而對另一些人卻幾乎無效。對于基因完全相同的小鼠模型，癌癥免疫療法的效果也表現出巨大差異，甚至是在同一只小鼠體內植入的、由同一個腫瘤克隆衍生出的多個腫瘤，對癌癥免疫療法的效果也不同。
這提示了我們，癌癥免疫治療中可能存在著一種內在隨機性，這意味著，即使我們將來對所有已知的確定性機制都了如指掌，這種內在隨機性為癌癥免疫療法的成功設定了一個理論上限，導致我們無法完全預測治療結局。
2026 年 2 月 5 日，美國國家癌癥研究中心的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Stochasticity in cancer immunotherapy stems from rare but functionally critical Spark T cells 的研究論文。
該研究表明，癌癥免疫治療效果的隨機性，源于一個非常罕見但功能關鍵的 T 細胞亞群——Spark T cell（火花 T 細胞）。
免疫療法的“隨機性”之謎
在這項研究中，研究團隊設計了一套精巧的實驗系統，在培養皿中模擬免疫治療過程。他們設置了數千個完全相同的實驗條件，每個培養孔中含有相同數量的癌細胞和 T 細胞。
令人驚訝的是，即使初始條件完全相同，結果卻差異巨大——有些培養孔中的癌細胞被完全清除，而另一些培養孔中的癌細胞卻幾乎未被觸動。這些結果表明，與化學療法相比，免疫療法表現出更高的隨機性（符合偏移泊松過程）。
研究團隊進一步發現，這種隨機性來源于 T 細胞激活階段的差異。在某些反應中，T 細胞被大量激活并分泌大量干擾素-γ（IFN-γ）；而在其他反應中，T 細胞幾乎完全處于“沉默”狀態。
發現“火花 T 細胞”
研究團隊通過數學模型預測，這種隨機性可能源于一種極其稀有的 T 細胞亞群——Spark T 細胞（火花 T 細胞）。他們開發了一套名為 Sto/CS 的單細胞隨機性分析流程，成功從數百萬個細胞中識別出了這群關鍵的 Spark T 細胞。
結果顯示，Spark T 細胞僅占全部 T 細胞的 1/2500 至 1/1000。這些細胞在識別癌細胞后，能迅速產生大量 IFN-γ，進而通過正反饋循環激活周圍更多的 T 細胞，最終形成對癌細胞的大規模的免疫攻擊，星星之火，可以燎原，一個 Spark T 細胞足以啟動整個抗腫瘤免疫反應。
通俗來說，我們可以把 T 細胞對腫瘤的殺傷比做一個點鞭炮的過程，Spark T 細胞就像是首先被點燃的鞭炮，它后續能夠引燃的鞭炮數量是隨機的（這個隨機性源于 Spark T 細胞的隨機激活，加上 IFN-γ 驅動的正反饋連鎖反應），其統計分布符合偏移泊松過程（shifted Poisson process），
火花 T 細胞的獨特性質
為什么 Spark T 細胞如此高效？研究團隊發現，這些細胞在靜息狀態下就表現出獨特的表觀遺傳特征，特別是 IFN-γ 基因位點的染色質處于“開放”狀態，使其能夠快速響應抗原信號。
在小鼠模型中，Spark T 細胞表現為 CD5low CD11ahigh 表型；而在人類 T 細胞中，它們則具有 CCR7low CD45ROhigh 特征。這些表型特征使得研究人員能夠分離和富集這些高效的 T 細胞。
更重要的是，研究團隊發現，Spark T 細胞的豐度與免疫治療的效果直接相關。在分析大量臨床數據后，他們證實腫瘤中 Spark T 細胞特征越明顯，患者對免疫檢查點抑制劑（尤其是抗 CTLA-4 療法）的響應就越好。
臨床意義與未來展望
這一發現對于改善癌癥免疫治療具有重要啟示：
首先，檢測腫瘤樣本中的 Spark T 細胞標志物可能成為預測免疫治療療效的新型生物標志物。醫生可以在治療前評估患者是否可能受益，避免無效治療帶來的副作用和經濟負擔。
其次，富集或擴增 Spark T 細胞可能成為新一代細胞治療的方向。通過提高治療產品中 Spark T 細胞的比例，可能顯著增強過繼 T 細胞療法的效果。
這項研究為理解免疫治療反應的差異性提供了全新框架，未來，通過調控這些關鍵細胞亞群，有望將免疫治療效果從憑運氣的隨機性轉變為更加可控有效的方式。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01439-4
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