黏膜免疫：打造人體第一道免疫防線，疫苗研發(fā)的新藍(lán)海

摘要：黏膜表面是病原體入侵人體的主要入口，傳統(tǒng)肌肉注射疫苗僅能誘導(dǎo)全身免疫，難以形成有效的黏膜局部防護(hù)。本文梳理了呼吸道、胃腸道、女性生殖道三大黏膜組織的免疫特性，解析了黏膜免疫循環(huán)的核心機(jī)制，同時(shí)介紹了黏膜疫苗的研發(fā)策略、遞送載體與佐劑進(jìn)展，也指出了當(dāng)前研發(fā)中面臨的菌群、激素等影響因素，為新一代黏膜疫苗的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)提供了清晰思路。

黏膜是人體與外界接觸的第一道屏障，呼吸道、胃腸道、女性生殖道這些黏膜表面，更是新冠病毒、諾如病毒、HIV等病原體的主要入侵通道。傳統(tǒng)的肌肉注射疫苗，能誘導(dǎo)強(qiáng)大的全身免疫，卻很難在黏膜局部形成有效防護(hù)，這也是很多疫苗能防重癥卻擋不住感染和傳播的關(guān)鍵原因。想要真正守住第一道防線，黏膜免疫的開(kāi)發(fā)和利用就成了疫苗研發(fā)的核心方向。

人體的黏膜免疫有其獨(dú)特的循環(huán)機(jī)制，這也是黏膜疫苗設(shè)計(jì)的底層邏輯（Fig.1）。當(dāng)病原體入侵時(shí)，黏膜上皮細(xì)胞先感知信號(hào)，黏膜樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)捕獲抗原并遷移至引流淋巴結(jié)，激活并賦予淋巴細(xì)胞黏膜歸巢特性。這些淋巴細(xì)胞再回到感染部位發(fā)揮效應(yīng)，最終形成組織駐留記憶 T/B 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)再次感染的快速響應(yīng)。這套循環(huán)，就像黏膜組織的專屬免疫預(yù)警系統(tǒng)，能快速精準(zhǔn)地阻擊病原體。

Fig.1 黏膜免疫循環(huán)

不同部位的黏膜組織，免疫特性天差地別，研發(fā)疫苗也得 “因地制宜”。呼吸道黏膜分上下兩部分，上呼吸道的鼻相關(guān)淋巴組織是免疫誘導(dǎo)關(guān)鍵，局部分泌的分泌型 IgA對(duì)新冠、流感的中和作用遠(yuǎn)超 IgG，而肺組織則需要誘導(dǎo)駐留記憶 T 細(xì)胞來(lái)快速清除病毒，普通鼻噴疫苗還難以抵達(dá)肺部，需開(kāi)發(fā)吸入式劑型。

胃腸道黏膜的核心挑戰(zhàn)是平衡對(duì)菌群的耐受和對(duì)病原體的防御。腸道上皮的微褶細(xì)胞負(fù)責(zé)抗原攝取，腸道樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)賦予淋巴細(xì)胞 α4β7 整合素等腸道歸巢標(biāo)記，局部的SIgA是主要防護(hù)抗體，還能調(diào)節(jié)菌群平衡。不過(guò)腸道的強(qiáng)酸、蛋白酶環(huán)境，成了口服疫苗研發(fā)的一大攔路虎，疫苗必須做好保護(hù)才能抵達(dá)作用部位。

女性生殖道黏膜的免疫狀態(tài)受性激素調(diào)控明顯，黃體期孕激素主導(dǎo)時(shí)，黏膜免疫力會(huì)顯著下降，形成感染 “易損窗口”。這里和其他黏膜不同，IgG占比高于 IgA，且缺乏結(jié)構(gòu)化的淋巴組織，疫苗需兼顧局部駐留記憶 T 細(xì)胞的誘導(dǎo)和抗體的有效遞送，激素周期也成了疫苗接種時(shí)間的重要考量因素。

黏膜疫苗的研發(fā)策略，核心是繞開(kāi)傳統(tǒng)疫苗的短板，精準(zhǔn)激活黏膜免疫。當(dāng)下最成熟的思路是系統(tǒng)初免 + 黏膜加強(qiáng)，比如先肌肉注射 mRNA 疫苗誘導(dǎo)全身記憶細(xì)胞，再通過(guò)鼻噴、口服等方式做黏膜加強(qiáng)，能高效誘導(dǎo)黏膜局部的 IgA 和駐留記憶 T 細(xì)胞，對(duì)新冠、流感的防護(hù)效果大幅提升，還能減少病毒傳播（Fig.2）。

Fig.2 系統(tǒng)初免聯(lián)合黏膜加強(qiáng)誘導(dǎo)肺部回憶應(yīng)答的免疫通路

不同黏膜部位的疫苗研發(fā)，也有各自的專屬方案。呼吸道疫苗以鼻噴和吸入式為主，病毒載體如腺病毒、MVA 是熱門選擇，無(wú)佐劑的蛋白加強(qiáng)方案也因安全性高成為研究重點(diǎn)；口服疫苗多采用減毒活菌株，也在開(kāi)發(fā)腸溶膠囊、微球載體來(lái)應(yīng)對(duì)腸道的惡劣環(huán)境；生殖道疫苗則嘗試 “初免 - 牽引” 策略，還利用工程乳酸菌作為抗原遞送載體，實(shí)現(xiàn)局部持續(xù)免疫。

Fig.3 共享黏膜免疫

黏膜疫苗的落地，還離不開(kāi)佐劑、遞送載體和設(shè)備的配合。黏膜表面的黏液屏障、上皮緊密連接，會(huì)阻礙抗原吸收，殼聚糖等黏膜黏附聚合物、可降解納米顆粒能提升抗原滯留和攝取效率；鼻噴疫苗要警惕神經(jīng)嗅道溢出風(fēng)險(xiǎn)，佐劑需嚴(yán)格篩選，而生殖道疫苗則要避免破壞乳酸桿菌主導(dǎo)的微生態(tài)平衡。

除了疫苗本身，人體自身和環(huán)境因素也會(huì)影響?zhàn)つっ庖咝Ч?strong>腸道菌群的組成能調(diào)控黏膜 IgA 的產(chǎn)生和記憶 T 細(xì)胞的形成，營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖會(huì)顯著降低疫苗效力；女性生殖道的激素周期、口腔黏膜的免疫特性不明，也給疫苗研發(fā)增加了變數(shù)，這些因素都需要在疫苗設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用中充分考慮。

目前黏膜疫苗的研發(fā)已經(jīng)取得了不少突破，多款鼻噴新冠疫苗獲批使用，口服輪狀病毒、傷寒疫苗也在臨床廣泛應(yīng)用，但仍有諸多難題待解。比如黏膜免疫的保護(hù)相關(guān)性標(biāo)志物尚未明確，難以評(píng)估疫苗效果；疫苗的安全性、穩(wěn)定性仍需提升，不同人群的免疫差異也需要更多研究。

但不可否認(rèn)，黏膜疫苗是未來(lái)疫苗研發(fā)的重要方向。它不僅能實(shí)現(xiàn) “防感染、防傳播” 的終極目標(biāo)，還能做到無(wú)針接種，提升接種意愿和覆蓋率。從黏膜免疫的底層機(jī)制出發(fā)，結(jié)合新材料、新載體和新策略，未來(lái)的黏膜疫苗必將成為守護(hù)人體第一道防線的核心力量，為防控黏膜傳播病原體提供全新方案。

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