Mil Med Res丨多隊列驗證：AI+基因組助力肺癌復發精準預測

早中期及局晚期非小細胞肺癌（ NSCLC ）根治性治療后的風險評估仍面臨多重復雜挑戰：治療方案多樣、患者分期跨度大、以及 ctDNA 微小殘留病灶（ ctDNA -MRD ）檢測技術路徑與平臺不一。這種高度的復雜性，使得建立一套具備高普適性、跨技術平臺的精準評估體系成為當下臨床的迫切需求。

近日，中國醫學科學院腫瘤醫院畢楠教授團隊的 CALIBRATE-LC-CRT-4 研究成果以PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer為題，在國際 期刊Military Medical Research發表。該研究整合了畢楠教授團隊放療期 NCC-1 隊列，同院高樹庚教授團隊圍術期 NCC-2 隊列，以及斯坦福、 TRACERx 等全球 6 大權威 ctDNA -MRD 隊列數據，結合多組學生信分析，成功構建PRIME基因組學AI預后模型。該模型可精準預測NSCLC根治性治療后復發風險，訓練集與驗證集AUC分別達0.85和0.82，顯著優于傳統指標，并能有效識別后續治療獲益人群。

研究首先對 415 例患者的基線 ctDNA 突變數據進行分析，發現攜帶 KEAP1 、 STK11 和 CDKN2A 突變的患者疾病進展比例顯著偏高，分別為 53.8% 、 52.0% 和 46.9% ，位居前三 。鑒于 KEAP1 突變常與其他基因變異共存，研究進一步探索了突變協同效應對預后的影響。結果顯示 KEAP1/STK11 共突變（ OR=2.23 ， p=0.005 ）和 KEAP1/CDKN2A 共突變（ OR=1.84 ， p=0.023 ）均與疾病進展風險顯著升高相關 。

統計學分析表明， KEAP1 、 STK11 和 CDKN2A 突變患者的疾病進展率顯著高于其他突變患者（ Bonferroni 校正后 p=0.045 ）。基于 TCGA 數據庫中腫瘤組織的 WES/WGS 測序數據，研究進一步證實上述突變與患者總生存期縮短顯著相關 。此外，轉錄組分析揭示上述突變腫瘤的免疫微環境呈現明顯抑制特征，如 B 細胞介導的體液免疫和肥大細胞活性通路被顯著抑制，從多組學層面闡明了其驅動不良預后的生物學機制。

訓練集單因素邏輯回歸分析顯示，臨床分期、基線 ctDNA 陰陽性狀態、治療方式以及 MRD 狀態均與 NSCLC 進展風險顯著相關 。基于此， PRIME 模型深度整合臨床分期、治療方案、治療前 ctDNA 陰陽性結果、治療后 MRD 狀態，以及血液來源的 KEAP1 、 STK11 、 CDKN2A 基因突變特征共 7 項關鍵預測因子，并采用神經網絡（ NN ）算法進行模型訓練。結果顯示， PRIME 模型在訓練集中的 AUC 高達 0.85 ，預測性能顯著優于單一生物標志物或傳統回歸模型 。

SHAP 解釋性分析進一步揭示了模型的決策依據：治療后 MRD 狀態是貢獻度最高的預測因子（ +0.306 ），其次是治療方式和基線 ctDNA 檢出狀態 。這一結果不僅保證了模型預測的高準確性，更賦予了其清晰的生物學解釋。驗證集風險分層結果顯示， PRIME 模型識別出的高風險患者中位無進展生存期顯著短于低風險患者（ p<0.001 ），有力驗證了其高精度預警能力。

在獨立驗證集中， PRIME 模型表現出極強的穩健性（ AUC=0.82 ）。值得關注的是，該模型打破了檢測技術的壁壘：無論使用個性化 Panel （定制化追蹤）還是固定化 Panel （標準化檢測）， PRIME 均能實現一致的風險識別與生存預后分層 。亞組分析進一步證實，模型在不同測序平臺、檢測技術及患者隊列中均保持高度穩定的預測性能。

PRIME 模型在不同臨床場景中均體現出精準的指導價值：無論是 I 期、 II 期還是 III 期疾病，模型識別的高風險群體預后均顯著更差（ p<0.001 ）。同時，模型在手術、單純放化療及鞏固免疫治療等不同方案中表現出一致的風險預測能力 。最終， NCC-2 隊列數據印證了模型的臨床實戰價值： PRIME 識別的高風險患者能顯著從后續治療中獲益（ p<0.001 ）；而低風險患者即使不接受后續治療，預后依然良好（ p=0.928 ）。

本研究深度整合全球 6 大權威 MRD 隊列數據，創新開發并驗證了 PRIME 基因組學 AI 模型。該模型顯著提高了 NSCLC 根治性治療后復發風險的預測精度，并闡明核心突變通過驅動體液免疫抑制影響預后的生物學機制。目前，基于該成果的前瞻性多中心臨床試驗已啟動，標志著 PRIME 模型從科研探索向臨床轉化的重要一步，未來有望為 NSCLC 患者提供個體化精準診療新方案。

世和基因為 NCC-1 隊列提供了瑞遞康 ? NGS 檢測和全流程生物信息學分析支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40779-025-00679-z

制版人：十一

參考文獻

1. Yu, Wang,Yong -Bo, Xiang,Xiao -Wei, Chen et al. PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer.[J] .Mil Med Res, 2026, 12: 94.

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