西湖大學(xué)最新Cell：蔡尚團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤內(nèi)細(xì)菌差異化調(diào)控腫瘤免疫新機(jī)制——出則為火，入則為冰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤免疫微環(huán)境的特性是影響患者預(yù)后及免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵因素。根據(jù)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性，腫瘤常被類比為“熱腫瘤”（免疫激活型）與“冷腫瘤”（免疫抑制型）。其中，“冷腫瘤”通常表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不足、免疫應(yīng)答受抑制，導(dǎo)致其對(duì)免疫治療不敏感。這種抑制狀態(tài)的建立涉及腫瘤微環(huán)境中多種因素的協(xié)同作用，包括物理屏障（例如硬度）、化學(xué)信號(hào)（例如酸堿度，氧環(huán)境）以及基質(zhì)細(xì)胞間的復(fù)雜互作。尤其當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官時(shí)，它們必須適應(yīng)新環(huán)境并調(diào)控局部免疫狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)生存與復(fù)發(fā)。因此，腫瘤細(xì)胞如何調(diào)控轉(zhuǎn)移灶的免疫“冷”“熱”特性，已成為腫瘤研究的重要議題。

近年來(lái)，腫瘤駐留細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤免疫微環(huán)境提供了新視角。研究表明，瘤內(nèi)菌的存在與區(qū)域性免疫抑制性微環(huán)境相關(guān)，并可通過代謝產(chǎn)物、細(xì)菌組分或分泌蛋白等方式，直接或間接地影響癌細(xì)胞行為與免疫細(xì)胞功能，從而在特定條件下誘導(dǎo)免疫激活或抑制。然而，瘤內(nèi)菌如何在腫瘤內(nèi)形成功能性生態(tài)位，其空間分布的異質(zhì)性又如何調(diào)控局部免疫應(yīng)答，一直缺乏系統(tǒng)闡釋。

2026 年 2 月 4 日，西湖大學(xué)蔡尚課題組（博士生堯冰清為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Divergent Tumor Immunity Determined by Bacteria-Cancer cell Engagement 的研究論文。

該研究系統(tǒng)性揭示了瘤內(nèi)菌差異化調(diào)控腫瘤免疫的雙重作用。該研究以乳腺癌肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)模型為體系，深入闡明：位于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌（胞內(nèi)菌）可通過激活癌細(xì)胞自身的cGAS–STING–IL17B信號(hào)通路，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)，從而塑造免疫抑制性微環(huán)境，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的長(zhǎng)期存活與復(fù)發(fā)；相比之下，位于腫瘤細(xì)胞外的細(xì)菌（胞外菌）則能夠誘導(dǎo)具有抗腫瘤功能的中性粒細(xì)胞亞群，激活免疫應(yīng)答，進(jìn)而抑制腫瘤復(fù)發(fā)。

該研究提示，同種細(xì)菌與宿主細(xì)胞的不同作用方式（胞內(nèi)與胞外）可對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮截然相反的調(diào)控功能，表明了細(xì)菌的入侵狀態(tài)是影響腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵獨(dú)立因素。該研究為未來(lái)腫瘤診斷與治療策略的開發(fā)提供了新的思路。

2022 年，蔡尚課題組在Cell期刊發(fā)表論文，基于自發(fā)乳腺癌模型建立了一套嚴(yán)格的腫瘤菌群研究體系，首次證實(shí)了乳腺腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在穩(wěn)定的胞內(nèi)菌群，并可被腫瘤細(xì)胞“攜帶”至遠(yuǎn)端器官。這些胞內(nèi)菌通過調(diào)控 RhoA–ROCK 相關(guān)路徑重塑腫瘤細(xì)胞骨架，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)循環(huán)中液流剪切壓力的耐受性，從而增強(qiáng)其在血流環(huán)境中的存活和定植能力，促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

在前期工作的基礎(chǔ)上，蔡尚課題組進(jìn)一步關(guān)注腫瘤胞內(nèi)菌在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)階段的作用，尤其是其是否通過重塑遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶免疫微環(huán)境，影響術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1、建立嚴(yán)格的胞內(nèi)菌研究模型

瘤內(nèi)菌具有腫瘤細(xì)胞內(nèi)（胞內(nèi)菌）與腫瘤細(xì)胞外（胞外菌）兩種存在形式。如何特異的研究胞內(nèi)菌的生理功能是團(tuán)隊(duì)面臨的首要技術(shù)難題。研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建體外類器官-細(xì)菌共培養(yǎng)系統(tǒng)，同時(shí)引入特異清除胞外菌的抗生素，實(shí)現(xiàn)了嚴(yán)格的胞內(nèi)菌類器官模型。熒光 3D 成像以及電鏡成像均證實(shí)了此胞內(nèi)菌模型的魯棒性，為后續(xù)免疫調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)建立了技術(shù)平臺(tái)。

2、臨床前小鼠轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)模型中，胞內(nèi)菌與免疫抑制及復(fù)發(fā)密切相關(guān)

通過胞內(nèi)菌類器官模型尾靜脈回輸?shù)哪[瘤復(fù)發(fā)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)菌的存在是腫瘤長(zhǎng)期復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，抗生素清除胞內(nèi)菌可以有效降低乳腺癌肺部復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率從 65% 降到 6.7%）。進(jìn)一步利用臨床前的小鼠乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)模型，在切除原發(fā)瘤后長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肺部轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果顯示，肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)灶中腫瘤細(xì)胞細(xì)菌入侵信號(hào)強(qiáng)度，與轉(zhuǎn)移進(jìn)展及局部免疫抑制標(biāo)志高度相關(guān)。通過使用清除胞內(nèi)菌的抗生素，可顯著降低肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率（復(fù)發(fā)率 80% 降到 20%）。相應(yīng)效應(yīng)在免疫缺陷小鼠中明顯減弱，提示腫瘤胞內(nèi)菌促發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)主要依賴宿主免疫系統(tǒng)，而非單純調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖能力。

瘤內(nèi)菌定植后促進(jìn)免疫依賴性轉(zhuǎn)移的發(fā)展

3、單細(xì)胞組學(xué)揭示：胞內(nèi)菌與胞外菌差異化誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞狀態(tài)

通過回輸含有胞內(nèi)菌的癌細(xì)胞以及胞外菌，利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)描繪了胞內(nèi)菌與胞外菌對(duì)肺部轉(zhuǎn)移灶免疫細(xì)胞組成的差異化影響。胞內(nèi)菌、胞外菌均能引起中性粒細(xì)胞在肺部的顯著富集，但是胞內(nèi)菌誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)典型髓源抑制性細(xì)胞（G-MDSC）樣轉(zhuǎn)錄特征，高表達(dá) S100a8/a9、Arg1、Ptgs2、Pd-l1 等免疫抑制相關(guān)基因，抑制 CD8+ T 細(xì)胞的功能。相反，胞外菌誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞，其基因表達(dá)譜更偏向抗感染和抗腫瘤功能。

4、cGAS–STING–IL-17B 通路是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)樞紐

為解析細(xì)菌入侵與免疫重編程之間的分子聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)攜帶和不攜帶胞內(nèi)菌的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組與通路分析，發(fā)現(xiàn)前者中cGAS–STING相關(guān)固有免疫通路及IL-17相關(guān)信號(hào)顯著激活。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，只有定位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)的活細(xì)菌，才會(huì)誘導(dǎo)異常胞質(zhì)雙鏈 DNA 的累積和 cGAS–STING 通路活化，阻斷細(xì)菌入侵可顯著抑制 IL-17 的激活。細(xì)菌的入侵是有效釋放雙鏈 DNA 到胞內(nèi)以及激活 cGAS-STING 的必要條件。

在下游效應(yīng)方面，腫瘤細(xì)胞特異的內(nèi)源性IL-17B被鑒定為關(guān)鍵介質(zhì)。阻斷 cGAS、STING 或 IL-17B（包括遺傳敲除或功能抑制）均可顯著降低免疫抑制性中性粒細(xì)胞比例，恢復(fù) T 細(xì)胞功能，并減弱胞質(zhì)細(xì)菌對(duì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的促進(jìn)作用。

5、細(xì)菌空間位置決定免疫效應(yīng)走向

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步比較了同種腫瘤相關(guān)細(xì)菌位于細(xì)胞外與侵入胞質(zhì)兩種情形下對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果表明，胞外菌或其組分不能有效激活腫瘤細(xì)胞內(nèi) STING通路，卻可以誘導(dǎo)具有吞噬與抗原呈遞功能的中性粒細(xì)胞亞群，提高局部抗腫瘤免疫活性。在術(shù)后小鼠腫瘤復(fù)發(fā)模型中，適度給予細(xì)菌組分（例如 LPS、PGN）模擬胞外菌功能可減少?gòu)?fù)發(fā)灶形成、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

因此，對(duì)于腫瘤相關(guān)細(xì)菌而言，空間定位（胞質(zhì)內(nèi) vs. 細(xì)胞外微環(huán)境）是決定其免疫學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵因素：胞內(nèi)菌傾向通過 IL-17B-中性粒細(xì)胞軸促進(jìn)免疫逃逸和復(fù)發(fā)，而胞外菌更接近經(jīng)典病原相關(guān)刺激，能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

6、人源體系中的驗(yàn)證與預(yù)后關(guān)聯(lián)

在人源體系中，研究團(tuán)隊(duì)從乳腺癌患者腫瘤組織中分離出以表皮葡萄球菌等為代表的腫瘤相關(guān)細(xì)菌，與人乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)，觀察到 STING 和 IL-17 相關(guān)通路同樣被激活。利用健康志愿者來(lái)源中性粒細(xì)胞的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅當(dāng)中性粒細(xì)胞暴露于“曾被活細(xì)菌入侵的腫瘤細(xì)胞”條件培養(yǎng)基時(shí)，才會(huì)獲得 G-MDSC 樣抑制性轉(zhuǎn)錄譜；外源補(bǔ)充重組人 IL-17B 即可在無(wú)細(xì)菌條件下誘導(dǎo)類似表型，說(shuō)明IL-17B 在人源系統(tǒng)中亦具有保守的免疫調(diào)控作用。

在配對(duì)乳腺癌患者組織樣本的分析中，腫瘤組織內(nèi)細(xì)菌信號(hào)強(qiáng)度與 MPO? 中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)呈顯著正相關(guān)。在大型乳腺癌隊(duì)列中，基于細(xì)菌入侵、STING 活性和 IL-17 通路構(gòu)建的基因表達(dá)譜與中性粒細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)，并與較差的預(yù)后顯著相關(guān)，提示上述“腫瘤胞內(nèi)菌-中性粒細(xì)胞-免疫逃逸”信號(hào)軸在跨物種和臨床隊(duì)列中具有一定的保守性和臨床相關(guān)性。

研究意義與展望

從前期揭示“腫瘤胞內(nèi)菌增強(qiáng)乳腺癌轉(zhuǎn)移定植”，到此次闡明“腫瘤胞內(nèi)菌、胞外菌差異化重塑中性粒細(xì)胞功能、調(diào)控轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)免疫逃逸”，蔡尚課題組圍繞乳腺癌腫瘤菌群，系統(tǒng)解析了其在腫瘤細(xì)胞力學(xué)適應(yīng)和免疫調(diào)控兩個(gè)層面的關(guān)鍵作用。

該系列研究表明，腫瘤相關(guān)細(xì)菌并非簡(jiǎn)單的“伴隨菌群”，而是在特定空間定位和信號(hào)背景下，能夠顯著影響轉(zhuǎn)移定植和免疫逃逸結(jié)局的重要生物學(xué)因素。瘤內(nèi)菌的致病能力不僅與菌種（Species）相關(guān)，同時(shí)也與具體菌株（Strain）的入侵能力息息相關(guān)。未來(lái)，圍繞精準(zhǔn)清除或限制腫瘤胞內(nèi)菌入侵、靶向 IL-17B 及免疫抑制性中性粒細(xì)胞、優(yōu)化術(shù)后抗生素及免疫治療組合策略等方向的深入研究，有望為乳腺癌及其他實(shí)體瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防控提供新的干預(yù)靶點(diǎn)和治療思路。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.044

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4