【Asian J. Org. Chem.】芳胺N-單甲基化反應！選擇性極高！收率高達99%

胺的N-甲基化反應是最重要的碳-氮鍵形成反應之一，廣泛應用于眾多農用化學品、藥物、天然產物及染料的合成。 N-甲基化反應 可持續性與高效性備受關注。傳統甲基化試劑（如碘甲烷、硫酸二甲酯）有毒有害，而甲醇作為可再生 C1 原料，具有原子經濟性高、僅生成水為副產物的優勢，是理想的替代試劑，但甲醇脫氫焓較高，需高效催化體系推動反應。【】

2019年， Lei Jiang等人報道了以 Pd/C（鈀碳）為催化劑、甲醇為甲基化試劑的苯胺衍生物N-單甲基化反應。在相對溫和的反應條件下，多種苯胺的N-單甲基化反應均實現了高活性與高選擇性，N-單甲基苯胺的收率超過 90%。商業可得、易獲取且價格低廉的非均相催化劑 Pd/C，可輕松回收并重復使用五次以上，且僅活性略有下降；克級規模實驗也已成功開展。【

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以苯胺（1a，1 mmol）與甲醇（3 mL）為模型底物，Pd/C（0.02 mmol Pd，5 wt%）為催化劑，系統優化了反應條件。

堿的影響：不同堿對反應活性影響顯著。使用 KOH（2 當量）時，150℃反應 12 h，N - 單甲基苯胺（2a）收率為 85%；替換為 CH?ONa（2 當量）后，相同條件下收率提升至 99%，且化學選擇性接近 100%；使用 K?CO?（2 當量）時收率僅 26%；弱堿性且低沸點的 Et?N（2 當量）無法推動反應，轉化率與收率均為 0。

堿用量與反應時間：當 CH?ONa 用量降至 1 當量時，需延長反應時間至 25 h，才能獲得 98% 的收率。

溫度影響：溫度對反應活性至關重要。130℃反應 12 h 時，2a 收率僅 45%；升溫至 170℃反應 8 h，收率為 93%，但出現 7% 的 N,N - 二甲基苯胺副產物。

最終確定最優反應條件：CH?ONa 為堿（2 當量），150℃反應 12 h，Pd/C 用量為 2 mol%。

底物適用性

在最優條件下，考察了多種苯胺衍生物的 N - 單甲基化反應。

取代基位置影響：苯基環上間位、對位甲基取代的苯胺，均能高效生成目標產物，收率超過 89%；即使是位阻較大的鄰位取代苯胺，目標產物收率仍高于 91%，未因空間位阻降低反應活性。

取代基電子效應：富電子取代基（如甲氧基、異丙基）與缺電子取代基（如 F、Cl、Br）取代的苯胺均適用于該反應，目標產物收率在 58%-92% 之間；需注意的是，氯代、溴代苯胺反應時會發生脫鹵副反應，生成 2a 。

雜環與多官能團胺：萘胺等大位阻雜環胺反應收率為 91%-94%；含雙氨基的胺類化合物，在使用 4 當量 CH?ONa 時，雙氨基均能實現選擇性單甲基化，分離收率為 88%；脂肪族仲胺可順利生成 N - 單甲基化產物，收率 89%；但脂肪族伯胺難以控制選擇性，更易生成 N,N - 二甲基化產物。

催化劑循環性能與克級實驗

循環性能：在最優條件下進行苯胺與甲醇的反應，首次使用 Pd/C 催化劑時 2a 收率為 99%，反應后通過過濾可定量回收催化劑。回收的 Pd/C 重復使用 5 次，收率雖略有下降（從 99% 逐步降至 79%），但仍保持較好的催化活性，證明其穩定性與可重復使用性。

克級實驗：以 4 - 氟苯胺（1.0 g，9 mmol）為底物，Pd/C（0.18 mmol Pd）為催化劑，CH?ONa（18 mmol）為堿，150℃反應 36 h，經后處理（水洗、乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮、柱層析純化），得到目標產物 0.78 g，證明該催化體系適用于大規模合成。

實驗操作

實驗流程：開放式氛圍下，將 Pd/C、CH?ONa、胺類底物與甲醇加入帶攪拌子的不銹鋼高壓釜，密封后置于預熱至 150℃的油浴中攪拌指定時間；反應結束后冷卻，經過濾、萃取、干燥、濃縮及柱層析純化得到目標產物（循環實驗中，催化劑過濾回收后用甲醇洗滌，直接用于下一輪反應）。

Pd/C 可作為高效非均相催化劑，通過借氫策略催化多種苯胺與甲醇的選擇性 N-單甲基化反應，反應唯一副產物為水。多種苯胺衍生物（包括取代基位置不同、電子效應各異、位阻大小不一的苯胺，以及雜環胺、多氨基胺類）均能在該催化體系下高效反應，目標產物收率最高可達 99%，多數超過 89%。此外，該方法已成功應用于克級規模合成，收率穩定，充分證明了其合成實用性。

參考資料：Selective N-Monomethylation of Anilines with Methanol Catalyzed by Commercial Pd/C as an Efficient and Reusable Catalyst；Lei Jiang,[a] Fang Guo,*[a] Yinran Wang,[a] Jialin Jiang,[a] Yangzhi Duan,[a] and Zhaomin Hou*[a, b]；

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文章中提到的 “通過借氫策略實現反應”，但僅點明了反應的整體策略類型， 也未提供相關機理驗證實驗（如中間體捕獲、催化劑活性位點分析等）的數據支持。小編猜測大概按照以下機理進行： 1、甲醇鈉強堿條件下，甲醇在Pd/C催化下脫氫生成甲醛; 2、生成的少量甲醛迅速與苯胺生成亞胺中間體；3、 Pd/C對甲醇脫氫后生成了吸附活性氫的活性催化劑，其對亞胺中間體進行還原生成 N-單甲基苯胺。但是為什么生成的 N-單甲基苯胺不會進一步反應生成二甲基產物，小編也無法解釋。