中國(guó)團(tuán)隊(duì)《細(xì)胞》發(fā)文：點(diǎn)亮藥物開發(fā)“無(wú)人區(qū)”，嗅覺(jué)受體成為治療肥胖的新靶點(diǎn)

蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類在動(dòng)物細(xì)胞中廣泛存在的跨膜蛋白，也是哺乳動(dòng)物中最大的膜蛋白家族。在我們體內(nèi)，超過(guò)800種GPCR通過(guò)激活一系列信號(hào)通路影響著細(xì)胞行為，并調(diào)控多種生理功能。

這類分布廣泛的重要蛋白早已成為藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過(guò)30%的獲批藥物直接作用于GPCR，涉及的疾病領(lǐng)域包括腫瘤、炎癥、心血管及代謝疾病等。不過(guò)，現(xiàn)有的藥物靶向的都是非嗅覺(jué)GPCR。與此同時(shí)，GPCR家族的另一個(gè)龐大分支——嗅覺(jué)受體，卻一直是藥物開發(fā)的“無(wú)人區(qū)”。嗅覺(jué)GPCR數(shù)量多達(dá)300多種，但迄今沒(méi)有任何一款直接靶向的臨床藥物出現(xiàn)。

原因在于，傳統(tǒng)認(rèn)知中的嗅覺(jué)GPCR負(fù)責(zé)以較低的親和力識(shí)別空氣中的氣味分子，是嗅覺(jué)的分子基礎(chǔ)。它們能否在其他組織中扮演更多角色，例如以高親和力結(jié)合內(nèi)源性信號(hào)分子從而成為藥物靶點(diǎn)，一直是個(gè)巨大的問(wèn)號(hào)。

圖片來(lái)源：123RF

如今，故事的關(guān)鍵線索，指向了一種叫做12(S)-羥基二十碳五烯酸（12(S)-HEPE）的小分子。它是由魚油的明星成分EPA代謝生成的一種氧化脂質(zhì)。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，12(S)-HEPE是一種“健康信使”，具有改善代謝的作用。

12(S)-HEPE發(fā)揮作用的分子機(jī)制是什么？根據(jù)此前的研究，某種GPCR能夠感知12(S)-HEPE信號(hào)，但如何靶向捕獲這個(gè)未知受體始終是個(gè)難題。

在一項(xiàng)剛剛發(fā)表于《細(xì)胞》期刊的研究中，山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、于曉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)楊吉春教授、東南大學(xué)柴人杰教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院郝勇主任團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)了一款全新的受體鑒定技術(shù)，并由此鎖定了12(S)-HEPE的高親合力受體：嗅覺(jué)受體Or5v1/Olfr110。研究揭示了12(S)-HEPE改善代謝的信號(hào)通路，不僅改寫了對(duì)嗅覺(jué)受體功能的認(rèn)知，也為肥胖等代謝性疾病的治療帶來(lái)了全新靶點(diǎn)及潛在藥物分子。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新技術(shù)名為ARIG（全稱Anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull down）。所謂的“反向”（reverse），指的是這項(xiàng)技術(shù)將G蛋白反向用作“誘餌”，捕獲與12(S)-HEPE結(jié)合的受體-G蛋白復(fù)合物，并進(jìn)行質(zhì)譜分析。

通過(guò)這一策略，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出嗅覺(jué)受體Or5v1/Olfr110。該嗅覺(jué)受體不再僅以低親和力識(shí)別氣味分子，還能以高達(dá)納摩爾的親和力與內(nèi)源性的12(S)-HEPE結(jié)合。值得一提的是，這個(gè)濃度范圍，正好落在生理狀態(tài)下血液12(S)-HEPE的水平區(qū)間內(nèi)，提示這是一種真實(shí)的生理調(diào)控關(guān)系。

這個(gè)嗅覺(jué)受體在代謝中扮演著怎樣的角色？研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了全身

Olfr110

相反，在缺失Or5v1/Olfr110的小鼠肝臟中，通過(guò)病毒載體重新引入Or5v1/Olfr110，則能有效逆轉(zhuǎn)肥胖、脂肪肝和血糖問(wèn)題。這些結(jié)果說(shuō)明，12(S)-HEPE正是通過(guò)肝臟中的Or5v1/Olfr110來(lái)傳遞其“燃燒脂肪、控制血糖”的指令。

接下來(lái)的問(wèn)題是，這個(gè)指令是如何在細(xì)胞內(nèi)傳遞的？

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

進(jìn)一步的研究指出，當(dāng)12(S)-HEPE與Or5v1/Olfr110結(jié)合，首先會(huì)激活Gs蛋白和蛋白激酶A（PKA）通路。PKA磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子ATF2；ATF2進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而上調(diào)了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1α（Cpt1α）的表達(dá)。Cpt1α是脂肪酸進(jìn)入線粒體的“門衛(wèi)”。Cpt1α表達(dá)的增加，意味著肝臟燃燒脂肪酸的能力提升了，結(jié)果小鼠的胰島素抵抗得到改善，體重和脂肪肝癥狀也減輕了。

既然代謝調(diào)控通路已經(jīng)揭曉，針對(duì)12(S)-HEPE這種內(nèi)源性分子，能否設(shè)計(jì)出強(qiáng)效、穩(wěn)定的分子來(lái)助力代謝性疾病治療？研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息和虛擬篩選，從海量化合物庫(kù)中篩選并設(shè)計(jì)了能高效、特異地給Or5v1/Olfr110“開鎖”的小分子激動(dòng)劑：HOR1-C59。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠實(shí)驗(yàn)中，HOR1-C59展現(xiàn)了令人欣喜的治療潛力，有效改善了胰島素敏感性，幫助小鼠減輕體重、減輕肝臟脂肪變性。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了嗅覺(jué)受體可作為氧化脂質(zhì)的關(guān)鍵受體，在鼻腔之外扮演著關(guān)鍵的代謝調(diào)控角色。這一發(fā)現(xiàn)為代謝性疾病（如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等）的藥物研發(fā)開辟了一條全新路徑，證明了靶向嗅覺(jué)受體治療全身性疾病的巨大潛力。

值得一提的是，在《細(xì)胞》同期發(fā)表的另一篇題為“

Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors

題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1] Ge et al., Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.016

[2] Han et al., Mechanistic insights into fatty acid odor detection mediated by class II olfactory receptors. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.018

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