重磅！癌癥疫苗新突破

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北京時間1月8日凌晨，北京大學陳鵬團隊牽頭的“降解疫苗”研究登上《自然》（Nature），把一類名為瘤內疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera，簡稱iVAC）的新分子推到了聚光燈下。

自然期刊論文

《通過檢查點降解耦合抗原呈遞實現的腫瘤內疫苗接種》

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面對2022年全球約2000萬例新增癌癥病例、近千萬例死亡的沉重負擔，這項工作被視為讓癌癥疫苗真正走向臨床的一個關鍵拼圖：它不是再去“苦苦認臉”的傳統疫苗，而是干脆給腫瘤強行插上一面免疫系統一眼就能認出的“攻擊旗幟”。

北京大學陳鵬團隊 | 圖源：北京大學

要理解iVAC厲害在哪，先得說說癌癥免疫治療的“瞄準難題”。

理論上，癌癥疫苗就是教會T cell（T細胞，免疫系統的“士兵”）去認出腫瘤特異性抗原（只出現在腫瘤細胞上的標簽），從而精準殺傷腫瘤。

但很多實體瘤屬于所謂“冷腫瘤”，一方面缺少清晰的腫瘤特異性抗原，另一方面又高表達程序性死亡配體-1蛋白（PD-L1 protein），相當于套上“隱身防護服”，把T細胞擋在門外。

哪怕已經用了PD-1免疫檢查點抑制劑（PD-1 inhibitor）這類明星藥物，仍有相當一部分患者應答不佳或很快耐藥，成為當下免疫治療的痛點。

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北大團隊的思路是：與其到處找標簽，不如自己做標簽。

基于此前提出的膜蛋白靶向降解技術meTPD，他們設計出分子量僅約18kDa的iVAC，把三個關鍵模塊焊在一根“長矛”上：前端是可以牢牢抓住腫瘤細胞表面PD-L1的共價納米抗體“導彈頭”，中段是把目標蛋白拖入細胞并送進溶酶體的“降解子”，尾部則掛著預先設計好的抗原抗原肽段（peptide）。

當iVAC注入腫瘤內部后，就像一場細胞尺度的“特洛伊木馬”行動：既把PD-L1這道“防御工事”拆掉，又迫使癌細胞自己加工并呈遞這些抗原碎片，在主要組織相容性復合體I類分子復合體（MHC-I complex）上亮出醒目的“攻擊旗幟”。

iVAC 同時實現雙重功能| 圖源：北京大學

實驗結果顯示，在細胞、小鼠以及來源于病人的類器官模型中，經iVAC“重編程”的腫瘤細胞，呈現出類似樹突狀細胞（經典抗原呈遞細胞）的狀態，能夠高效激活抗原特異性CD8+T cell（殺傷性T細胞），顯著抑制腫瘤生長，并形成有利于長期免疫記憶的正反饋循環。

與單純使用免疫檢查點抑制劑相比，iVAC在多種“冷腫瘤”模型中都展現出更強的抗腫瘤效果，這意味著它有望把原本對免疫治療“不感冒”的患者，轉化為可以從中長期獲益的人群。

需要強調的是，目前這些數據仍停留在臨床前階段，未來還要通過安全性、劑量和聯合用藥等多輪臨床試驗驗證。

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放在更大的產業圖景中，這一成果也頗具“風向標”意義。

全球癌癥免疫治療市場規模已突破千億美元，而癌癥疫苗細分賽道在2023年市場規模約為80億美元，預計未來幾年將持續以接近兩位數增速擴張，其中個體化mRNA癌癥疫苗（mRNA cancer vaccine）是國際藥企最火熱的方向，BioNTech、Moderna等企業已在黑色素瘤、肺癌等適應證上推進與PD-1 inhibitor聯用的臨床試驗。

中國本土則涌現出多家布局腫瘤疫苗和細胞治療的創新藥企，但在原創機制和全球首創靶點上仍相對稀缺。

瘤內疫苗嵌合體 iVAC 促進人源腫瘤細胞的抗原呈遞

圖源：北京大學

iVAC更像是一種“模塊化化學疫苗平臺”——前端納米抗體可以更換不同靶點，尾端抗原肽可以針對不同癌種或患者快速迭代，理論上有機會在成本和普及性上取得平衡；如果未來能與CAR-T細胞療法（CAR-T cell therapy）或放療、化療等形成合理聯用方案，或許可以在實體瘤治療路徑中占據一個新的“組合用藥”位置。

同時，真正從論文走到床旁，還要跨過藥物遞送路徑優化、全身毒性評估、給藥頻次和半衰期（藥物在體內清除速度）平衡、以及大規模生產放量等一系列門檻，這也是所有新一代癌癥疫苗共同面對的現實問題。

但可以肯定的是，這類以“降解+呈遞”為核心思路的“降解疫苗”，為如何讓免疫系統看見并記住“隱身”的腫瘤提供了全新的工具箱，也讓癌癥疫苗這場被稱作“第三次抗癌革命”的進程，多了一個來自中國基礎研究前沿、極有希望走向臨床應用的有力選手。

參考資料：

1. Nature：Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation

2. 北京大學新聞網：化學與分子工程學院陳鵬團隊報道膜蛋白靶向降解驅動“瘤內疫苗嵌合體”研究

3. 中國青年報：北大團隊巧施“特洛伊木馬”破解癌癥難題

4. 世界衛生組織：2022年全球癌癥負擔數據簡報

5. Grand View Research：Cancer Vaccine Market Report 2023–2030

6. Precedence Research：Cancer Immunotherapy Market Size and Forecast 2026–2035

7. Yaremenko AV. Clinical advances of mRNA vaccines for cancer treatment（mRNA癌癥疫苗臨床進展綜述）

8. Weber JS et al. 個體化mRNA-4157（V940）聯合pembrolizumab在高危黑色素瘤中的Ⅱ期臨床試驗結果

9. BioNTech 新聞稿：BNT111在黑色素瘤Ⅱ期研究中達到主要終點

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撰寫| 藥財社

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice