樊嘉院士團隊揭示膽囊癌的關鍵分子病理特征和治療新策略！

膽囊癌是膽道系統最常見的惡性腫瘤，約占膽道惡性腫瘤的70%以上。由于其早期癥狀多為右上腹隱痛、消化不良等非特異性表現，易與膽囊結石混淆，早期診斷率較低，多數患者確診時已達中晚期。即便接受根治性手術，術后復發率仍居高不下，治療的總體獲益亦較為有限，是肝膽外科領域的一大難題。

2026年1月9日，由復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士和高強教授團隊聯合多家單位完成的一項名為《整合蛋白基因組學揭示膽囊癌的分子機制與轉化研究新線索》（integrative proteogenomic analysis provides molecular insights and clinical significance in gallbladder cancer）的研究成果，在國際頂級腫瘤學期刊《癌細胞》（cancer cell）上發表。

該研究基于多中心大隊列膽囊癌樣本，收集國內多家醫院195例患者膽囊癌組織，借助蛋白質基因組學策略與多維度驗證，系統描繪了膽囊癌的突變背景、潛在治療新靶點、臨床病理特征相關分子驅動因素及腫瘤免疫微環境特征。該研究破解了膽囊癌分子異質性高、診療靶點缺乏的難題，構建的多組學分型框架兼具預后評估價值與潛在治療導向，為膽囊癌精準分型、個體化治療方案制定提供了全新分子依據，也為后續轉化研究筑牢了數據支撐。

圖1：膽囊癌蛋白基因組學研究總覽

在膽囊癌中，erbb家族基因組改變是少數具有臨床指導意義的事件之一。本研究隊列中erbb2以拷貝數擴增為主要改變，并與其mrna與蛋白水平呈一致升高；erbb3以突變為主要改變。在蛋白組與磷酸化組的通路活性評估中，erbb經典下游pi3k/akt與ras/mapk/erk通路并未呈現同步增強，提示erbb改變可能更多依賴非經典信號通路維持腫瘤惡性表型。對erbb2/erbb3的特異突變開展了結構建模與體外驗證，表明部分突變可能增強erbb二聚化。這些發現為erbb家族成員在膽囊癌中的潛在功能提供了解釋。

侵犯肝臟是膽囊癌預后不良的重要臨床病理表型。本研究發現肝侵犯灶在基因組層面呈現特定富集（如myc擴增），在蛋白組層面表現為上皮-間質轉化與細胞外基質-細胞互作用相關分子上調。肝侵犯灶-原發灶配對分析顯示代謝相關蛋白上調與免疫相關蛋白下降的趨勢?；诘鞍捉M的靶點篩選鎖定了代謝相關分子acat1與phgdh，并實驗驗證其與gbc增殖及侵襲表型相關。

神經內分泌型膽囊癌（ne-gbc）為少見病理類型，臨床特征與治療策略與腺癌型不同。本研究發現ne-gbc與非神經內分泌類型存在顯著差異：ne-gbc表現為更高的拷貝數變異與更強的染色體不穩定性，提示其惡性表型可能更依賴拷貝數層面的驅動；轉錄因子meis1可上調多種神經內分泌相關標志物，參與神經內分泌表型的建立。這些結論為ne-gbc的生物學研究以及潛在干預策略提供了重要線索。

圖2：膽囊癌的重要臨床病理特征的多組學解析

盡管免疫聯合治療在膽囊癌中顯示出一定應用前景，但患者間療效差異提示亟需更精細的分層依據。本研究基于蛋白組數據的腫瘤免疫微環境算法，建立了4類免疫微環境亞型，不同亞型的免疫細胞浸潤特征呈現顯著差異，并與預后相關。其中，免疫激活型亞型（subtype b）表現出更高的免疫浸潤，富集cd8+t細胞與nk細胞等，并伴隨免疫活化的分子特征；相較之下，其余亞型在免疫細胞組成與免疫調控狀態上呈現出抑制或缺失特征。此外，本研究發現染色體18q缺失與免疫抑制性微環境之間的相關性，為后續研究與臨床驗證提供了指導。

圖3：膽囊癌的免疫微環境分型

膽囊癌生物學特征復雜，本研究整合腫瘤免疫微環境分型與多組學亞型，結合各亞型的功能特征、潛在藥物靶點以及藥物敏感性預測，對不同亞型的潛在治療方向進行了分層——mo1呈免疫活化特征，傾向以化療為基礎并聯合細胞周期抑制劑或免疫調節策略；mo2以致癌信號通路激活為主，提示對激酶抑制劑更敏感；mo3以代謝活性及myc相關特征更為突出，提示代謝相關或myc通路干預方向；mo4富集erbb2擴增并呈免疫抑制特征，提示erbb2靶向與免疫治療聯合的潛在價值。隨后，利用患者來源類器官（pdo）模型部分證明了根據整合分型框架提出的治療方案假說。

圖4：膽囊癌的整合多組學分型和治療新策略

本研究是國際首次對膽囊癌的大樣本全景式多層次分析，研究所產生的高質量大數據將為廣大膽囊癌臨床與基礎研究者提供支持，并將“免疫微環境分型—多組學分型—治療方案假說”串聯，著重以多組學證據解釋與臨床密切相關的臨床病理表型，向可用于解釋臨床問題的方向推進，從而有力推動膽囊癌研究領域的發展。

樊嘉院士和高強教授、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高大明研究員、上海交通大學醫學院附屬新華醫院龔偉教授為本文的通訊作者。付子樂博士、宋遠麗博士、劉分博士、陳律博士和蔡尚立博士為本文的共同第一作者。本研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會等項目的資助。

點擊“閱讀原文” 中山醫院放療科團隊發布新研究成果，膽囊癌術后治療迎來新希望！

上觀號作者：復旦大學附屬中山醫院