Cell重磅！糖尿病發(fā)病的“終極密碼”被中國團(tuán)隊(duì)破譯

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首次在原子層面看清糖尿病致病蛋白真容。

撰文：龍蕾

2026年初，上海交通大學(xué)與新華醫(yī)院聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表里程碑研究（圖1），首次解析了從2型糖尿病患者胰腺中直接提取的人胰島淀粉樣多肽（hIAPP）淀粉樣纖維的原子結(jié)構(gòu)[1]。該研究揭示了一種前所未有的“Ω形折疊”形態(tài)，并發(fā)現(xiàn)了可能驅(qū)動該病理過程的關(guān)鍵配體結(jié)合位點(diǎn)。

圖1：該研究發(fā)表在Cell期刊

2型糖尿病全球患者近5億，其胰島β細(xì)胞功能衰退與hIAPP蛋白的錯誤折疊和沉積密切相關(guān)。數(shù)十年來，體外實(shí)驗(yàn)始終無法復(fù)現(xiàn)人體內(nèi)的真實(shí)病理結(jié)構(gòu)。此次突破如同一把精準(zhǔn)的“結(jié)構(gòu)鑰匙”，不僅打開了理解疾病本質(zhì)的黑匣子，更為開發(fā)革命性的診斷工具與治療方法奠定了決定性基礎(chǔ)，標(biāo)志著我國在該領(lǐng)域已步入國際最前沿。

直面真容

鎖定患者體內(nèi)的唯一“罪犯形態(tài)”

人類胰島淀粉樣多肽（hIAPP，即胰淀素）是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的核心角色之一。在超過90%的患者胰島中，本應(yīng)發(fā)揮生理調(diào)節(jié)作用的hIAPP會發(fā)生錯誤折疊，并不可逆地聚集形成堅(jiān)硬的淀粉樣纖維。這些沉積物如同“細(xì)胞毒垢”，直接損傷分泌胰島素的β細(xì)胞，推動疾病進(jìn)程。

然而，由于難以獲得高質(zhì)量的患者胰腺樣本，科學(xué)界長期依賴體外實(shí)驗(yàn)來推測hIAPP的病理結(jié)構(gòu)。在體外實(shí)驗(yàn)中，hIAPP在不同條件下能形成形態(tài)各異的纖維，呈現(xiàn)出復(fù)雜的“多態(tài)性”。究竟哪一種是人體內(nèi)真正的致病形態(tài)？這個問題懸而未決。

中國研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，他們從因胰腺腫瘤需接受手術(shù)的患者中，篩選出同時罹患2型糖尿病的個體，并精密切取其遠(yuǎn)離腫瘤的正常胰腺組織作為研究樣本。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶φ眨瑘F(tuán)隊(duì)證實(shí)了后續(xù)發(fā)現(xiàn)與糖尿病直接相關(guān)，而非腫瘤影響。

利用冷凍電鏡這一結(jié)構(gòu)生物學(xué)利器，團(tuán)隊(duì)首次直接觀測到了患者源性hIAPP纖維的真面目（圖2）。一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：所有樣本中的纖維形態(tài)高度均一[1]。

圖2 一位患者樣本的hIAPP纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

這與體外實(shí)驗(yàn)的“多態(tài)性”形成鮮明對比，強(qiáng)烈提示在糖尿病的病理微環(huán)境中，存在一股強(qiáng)大的力量，驅(qū)使hIAPP穩(wěn)定地走向同一種錯誤折疊的終態(tài)。

結(jié)構(gòu)破譯

“Ω形折疊”與隱藏的“穩(wěn)定幫手”

在高達(dá)2.9埃的分辨率下，hIAPP病理纖維的精細(xì)三維藍(lán)圖得以繪制。其結(jié)構(gòu)之獨(dú)特，超出了既往所有認(rèn)知。

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獨(dú)特的“Ω形折疊”結(jié)構(gòu)

分析顯示，纖維由兩股對稱的原絲螺旋纏繞而成。構(gòu)成每根原絲的基本單元——hIAPP分子（第2至37號氨基酸），并非簡單線性排列，而是折疊成一個復(fù)雜的“Ω”形，如同一個立體的希臘字母[1]。該結(jié)構(gòu)包含：

頭部區(qū)域：形成一個由疏水氨基酸包圍的中心空腔。

頸部區(qū)域：通過特異的“立體拉鏈”相互作用緊密咬合，穩(wěn)定了Ω形的“脖頸”。

尾部區(qū)域：通過二硫鍵和氫鍵等進(jìn)一步加固。

這種折疊方式通過密集的分子間作用力，形成了一個異常穩(wěn)定的整體架構(gòu)。這解釋了為何在復(fù)雜的人體內(nèi)環(huán)境中，反而只產(chǎn)生單一、穩(wěn)定的纖維類型。

2

神秘的“額外密度”：配體結(jié)合的關(guān)鍵線索

在結(jié)構(gòu)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了六個無法用hIAPP自身解釋的“額外電子密度”區(qū)域，正是位點(diǎn)1-6[1]。這如同在犯罪現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)了未知嫌疑人的指紋，強(qiáng)烈暗示有其它分子（配體）結(jié)合在纖維上并參與穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

其中，位點(diǎn)3-5深埋于疏水的中心空腔內(nèi)部，位點(diǎn)6則位于兩股原絲間的深溝中，這些位點(diǎn)環(huán)境獨(dú)特，結(jié)合可能最牢固、最特異[1]。研究團(tuán)隊(duì)推測，這些配體很可能是脂質(zhì)或脂代謝物。在體內(nèi)，它們可能扮演了“分子模具”或“化學(xué)膠水”的角色：填充空腔，提供結(jié)構(gòu)支撐，引導(dǎo)并鎖定hIAPP完成最終的Ω形病理折疊。沒有這些體內(nèi)特有的“幫手”，hIAPP在體外就無法組裝出如此精密的致病結(jié)構(gòu)。

表1：患者體內(nèi)與實(shí)驗(yàn)室中hIAPP纖維的核心差異

曙光乍現(xiàn)

機(jī)制闡釋與治療新紀(jì)元

原子結(jié)構(gòu)的解析，為理解疾病機(jī)制和開發(fā)新療法提供了前所未有的精準(zhǔn)地圖。

1

病理折疊的“配體驅(qū)動”假說

為何唯獨(dú)特定的體內(nèi)環(huán)境能產(chǎn)生Ω形折疊？研究提出了核心假說：未知配體（如脂質(zhì)）的結(jié)合是完成病理折疊的關(guān)鍵驅(qū)動力。這些配體可能通過占據(jù)中心空腔（位點(diǎn)3-5），為hIAPP提供折疊模板，并促進(jìn)頸部拉鏈的正確形成；同時，結(jié)合在原絲界面（位點(diǎn)6）的配體則像“鉚釘”一樣加固整體結(jié)構(gòu)。這完美解釋了病理環(huán)境的特異性：缺乏這些“幫手”，hIAPP便無法在體外完成相同的致命折疊。

2

連接糖尿病與阿爾茨海默病的“結(jié)構(gòu)橋梁”

研究有一個意外而重要的發(fā)現(xiàn)：病理hIAPP纖維與阿爾茨海默病（AD）大腦中的Aβ淀粉樣纖維，在一段8個氨基酸的區(qū)域內(nèi)具有幾乎相同的三維結(jié)構(gòu)（圖3）。這為臨床觀察到的“糖尿病患者AD風(fēng)險增高”現(xiàn)象，提供了確鑿的分子結(jié)構(gòu)證據(jù)[1]。兩種疾病的錯誤折疊蛋白可能通過“交叉播種”相互催化（圖3），這也意味著，針對這一共同結(jié)構(gòu)特征的藥物，有望對兩種重大慢性病同時起效。

圖3 胰腺hIAPP纖維與阿爾茨海默病Aβ纖維結(jié)構(gòu)的比較以及“交叉播種”現(xiàn)象

3

精準(zhǔn)醫(yī)療的新靶點(diǎn)：診斷與治療的雙重突破

這一結(jié)構(gòu)藍(lán)圖的實(shí)用價值巨大：

早期診斷的曙光：動物研究表明，hIAPP沉積早于臨床癥狀。若能設(shè)計(jì)出特異性結(jié)合病理纖維（尤其是位點(diǎn)6）的分子影像探針，便可能通過PET等技術(shù)在癥狀出現(xiàn)前實(shí)現(xiàn)糖尿病的超早期診斷，真正實(shí)現(xiàn)早防早治。

靶向治療的新策略：結(jié)構(gòu)顯示，位點(diǎn)6與AD Tau蛋白纖維上結(jié)合綠茶提取物EGCG的位點(diǎn)類似。這提示EGCG或其衍生物可通過結(jié)合并瓦解hIAPP纖維來發(fā)揮作用。未來，可以此結(jié)構(gòu)為模板，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，篩選能精準(zhǔn)結(jié)合并抑制纖維形成或促進(jìn)其解聚的小分子藥物，開創(chuàng)疾病修飾療法的新紀(jì)元。

結(jié)語

這項(xiàng)發(fā)表于Cell的研究，是一次從臨床難題出發(fā)、以前沿技術(shù)突破、最終服務(wù)于疾病診治的典范之作。它不僅首次在原子尺度上揭示了2型糖尿病關(guān)鍵致病蛋白的真實(shí)形態(tài)，破解了其穩(wěn)定存在的結(jié)構(gòu)密碼，更重要的是，它清晰地指明了多個可干預(yù)的精準(zhǔn)靶點(diǎn)，為開發(fā)早期診斷工具和顛覆性療法提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

從一張精密的原子結(jié)構(gòu)圖出發(fā)，我們看到了預(yù)防、診斷和治療2型糖尿病的全新可能性。這項(xiàng)源自中國的原創(chuàng)性科學(xué)突破，正引領(lǐng)全球糖尿病研究邁向一個基于深刻結(jié)構(gòu)理解的嶄新時代。

參考文獻(xiàn)：

[1].Liu W, Han J, Gong W, Zhang F, Cao Q. Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes. Cell. 2026 Jan 2:S0092-8674(25)01377-7.

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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