解密生命全景圖：人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密

原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報(bào)》2025 年第23 期 《 解密生命全景圖：人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密 》

人類表型組研究，揭示了基因型?環(huán)境?表型之間以及不同尺度表型之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律與互作機(jī)制，是后基因組時(shí)代的戰(zhàn)略制高點(diǎn)，開展國(guó)際人類表型組計(jì)劃已成為國(guó)際學(xué)界共識(shí)。《科技導(dǎo)報(bào)》邀請(qǐng)2024重大科學(xué)問題“人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密”提出者劉晗和數(shù)據(jù)治理領(lǐng)域研究者丁國(guó)徽共同撰文，系統(tǒng)介紹了表型組學(xué)研究的重要意義。文章指出，國(guó)際人類表型組計(jì)劃為生命科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)繪制了新一代科研“導(dǎo)航圖”，相關(guān)研究范式正深刻推動(dòng)人類健康機(jī)制的深入研究，并促進(jìn)醫(yī)療保健模式從“以疾病為中心”向“以健康為中心”的變革。文末強(qiáng)調(diào)，統(tǒng)一標(biāo)識(shí)、數(shù)據(jù)治理及其共享生態(tài)建設(shè)，將成為未來(lái)表型組研究面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)發(fā)布的2024重大科學(xué)問題、工程技術(shù)難題和產(chǎn)業(yè)技術(shù)問題中，“人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密”入選十大前沿科學(xué)問題。人類表型組研究致力于精確測(cè)量人體各類表型，通過綜合分析，系統(tǒng)解構(gòu)不同表型之間的復(fù)雜聯(lián)系關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，從而闡明基因?表型?環(huán)境之間，以及微觀表型（如分子特征）與宏觀表型（如器官功能、行為）之間的相互作用機(jī)制。它不僅將引領(lǐng)生命科學(xué)研究范式的深刻變革，還將驅(qū)動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)新的突破。

1 表型組研究：后基因組挑戰(zhàn)下催生的人類健康密鑰

人類基因組計(jì)劃發(fā)現(xiàn)了大量疾病表型和遺傳位點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)，為后續(xù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。2003年，學(xué)界提出表型檢測(cè)方法在優(yōu)化利用基因型數(shù)據(jù)方面存在不足，呼吁國(guó)際力量共建表型組數(shù)據(jù)庫(kù)，深度整合表型組數(shù)據(jù)并開發(fā)新的分析方法。此后，解析基因與表型間關(guān)聯(lián)成為生命健康領(lǐng)域著力發(fā)展的方向。表型組研究被學(xué)界公認(rèn)為是現(xiàn)階段的科學(xué)研究重點(diǎn)領(lǐng)域之一，將帶來(lái)巨大突破。

基因組與表型組之間具有復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，而表型組涵蓋從微觀到宏觀的所有表型，并具有時(shí)空動(dòng)態(tài)演化特征。表型組學(xué)研究旨在通過跨尺度、多維度和全生命周期的精密表型測(cè)量，整合分析由此產(chǎn)生的大規(guī)模、多模態(tài)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示基因型?環(huán)境?表型之間以及不同尺度表型（如宏觀表型與微觀表型）之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律與互作機(jī)制。該領(lǐng)域構(gòu)成了連接基因型與表現(xiàn)型的關(guān)鍵科學(xué)橋梁。

2 測(cè)一切之可測(cè)：表型精密測(cè)量的技術(shù)發(fā)展

表型精密測(cè)量（deep phenotyping），即對(duì)個(gè)體表型進(jìn)行精確、全面、深度解析的方法，旨在通過對(duì)血液成分、腸道微生物組中微生物的組成和活性、數(shù)字健康測(cè)量（身體活動(dòng)、睡眠質(zhì)量、心率等）、認(rèn)知評(píng)估、飲食攝入、環(huán)境暴露等多維數(shù)據(jù)的系統(tǒng)采集與量化分析，獲得更精細(xì)、更具特異性的表性信息。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的背景下，該方法以更個(gè)性化和更高顆粒度的方式搜集人體數(shù)據(jù)，顯著提升了表型數(shù)據(jù)的精確性和完整性，與日益豐富的基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合，展現(xiàn)出巨大的潛力。

在技術(shù)層面，化學(xué)分析與計(jì)算方法的進(jìn)步，例如核磁共振光譜、液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用以及多元統(tǒng)計(jì)建模，顯著提高了對(duì)代謝物、脂蛋白和糖蛋白等微觀表型的檢測(cè)能力。多模態(tài)成像技術(shù)（如PET-MRI）和可穿戴傳感設(shè)備的發(fā)展，也推動(dòng)了器官形態(tài)、生物學(xué)功能等宏觀表型的精準(zhǔn)獲取。越來(lái)越多的表型被納入人體表型精密測(cè)量體系中。

3 國(guó)際人類表型組計(jì)劃：國(guó)際協(xié)作繪制人類表型組導(dǎo)航圖

中國(guó)科學(xué)界自2014年起就開始在“測(cè)一切之可測(cè)”理念指導(dǎo)下籌備發(fā)起人類表型組計(jì)劃。2015年，“國(guó)際人類表型組研究”香山科學(xué)會(huì)議召開；2016年，復(fù)旦大學(xué)在上海主辦了“首屆國(guó)際人類表型組大會(huì)”；2018年，“第二屆國(guó)際人類表型組研討會(huì)”召開，來(lái)自17個(gè)國(guó)家20家機(jī)構(gòu)的20位頂尖科學(xué)家組成了首屆國(guó)際人類表型組研究協(xié)作組（IHPC）理事會(huì)，一致同意啟動(dòng)人類表型組大科學(xué)計(jì)劃的先導(dǎo)研究。標(biāo)志著該計(jì)劃正式由科學(xué)界先行啟動(dòng)。

IHPC致力于構(gòu)建全球協(xié)同創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)，迄今成員已擴(kuò)展至20個(gè)國(guó)家和地區(qū)的23個(gè)機(jī)構(gòu)，其中包括15個(gè)各國(guó)院士團(tuán)隊(duì)。2020年，IHPC第二次理事會(huì)正式確定將國(guó)際協(xié)作組秘書處設(shè)于上海國(guó)際人類表型組研究院，設(shè)置“標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范”“知識(shí)產(chǎn)權(quán)數(shù)據(jù)共享與數(shù)據(jù)安全”和“倫理與法律社會(huì)問題”3個(gè)專業(yè)分委會(huì)，就優(yōu)先發(fā)展方向初步達(dá)成共識(shí)。2021年，IHPC第三次理事會(huì)在兼顧安全和開放的前提下達(dá)成共識(shí)，探索國(guó)際科研合作與數(shù)據(jù)跨境共享的最佳實(shí)踐。2022年第四次理事會(huì)上，就《人類表型組測(cè)量指南》和《共建全球人類表型組數(shù)據(jù)庫(kù)倡議》達(dá)成共識(shí)。

經(jīng)過5年的發(fā)展，中國(guó)核心團(tuán)隊(duì)已在基礎(chǔ)科研領(lǐng)域奠定了引領(lǐng)優(yōu)勢(shì)，達(dá)成4項(xiàng)國(guó)際領(lǐng)先成果：

• 一是建成全球首個(gè)跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測(cè)量平臺(tái)，可一站式集成測(cè)量從宏觀到微觀多個(gè)尺度約3萬(wàn)個(gè)人類表型；

• 二是完成第一個(gè)自然人群深度表型組千人隊(duì)列，是目前全球覆蓋表型指標(biāo)最多、規(guī)模最大的健康人群表型組學(xué)縱向隊(duì)列；

• 三是繪制首張人類表型組導(dǎo)航圖，為探索表型關(guān)聯(lián)機(jī)制提供系統(tǒng)指導(dǎo)與參考；

• 四是研發(fā)世界首套多組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)“中華家系1號(hào)”，開創(chuàng)了生物醫(yī)學(xué)“度量衡”新體系，為全球推進(jìn)人類表型組計(jì)劃奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

表型組學(xué)的全球協(xié)同創(chuàng)新，也為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系與生物醫(yī)學(xué)前沿提供了深度交融機(jī)遇，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在疾病異質(zhì)性解析、動(dòng)態(tài)干預(yù)機(jī)制不明確、個(gè)體化治療瓶頸等系統(tǒng)性難題上開辟新路徑。基于大型“證病結(jié)合”隊(duì)列和人工智能技術(shù)，中醫(yī)表型組學(xué)逐步形成研究體系，推動(dòng)全球傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化轉(zhuǎn)型，標(biāo)志著醫(yī)學(xué)范式從“疾病治療”向“健康維持”的變革。

4 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的范式變革：邁向科學(xué)健康時(shí)代

表型組學(xué)通過跨尺度動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與多層次數(shù)據(jù)整合，不僅為疾病發(fā)生機(jī)制提供了系統(tǒng)解析框架，更實(shí)現(xiàn)了對(duì)個(gè)體“健康?疾病”演化軌跡的精準(zhǔn)追蹤，從而為疾病早期預(yù)警與干預(yù)提供了技術(shù)與理論相融合的整合性基礎(chǔ)。

2012年，斯坦福大學(xué)綜合個(gè)人組學(xué)分析的開創(chuàng)性研究首次將系統(tǒng)性表型組學(xué)應(yīng)用于個(gè)體層面的健康與疾病綜合分析，首次揭示健康和疾病狀態(tài)下分子和生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)存在顯著差異，為疾病早期診斷和精準(zhǔn)治療提供了重要依據(jù)。2014年，“先鋒100健康計(jì)劃”通過整合基因組、腸道微生物、血液代謝物、血液蛋白質(zhì)組、臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和可穿戴設(shè)備等數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)性驗(yàn)證了表型組學(xué)在捕捉健康向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變，并實(shí)施極早期干預(yù)以逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的潛力，推動(dòng)了表型組學(xué)研究范式獲得廣泛關(guān)注。

在P4醫(yī)學(xué)——預(yù)見性（predictive）、預(yù)防性（preventive）、個(gè)性化（personalized）以及參與性（participatory）的推動(dòng)下，醫(yī)療保健正在經(jīng)歷從“以疾病為中心”向“以健康為中心”的范式轉(zhuǎn)變。在此背景下，“科學(xué)健康”（scientific wellness）應(yīng)運(yùn)而生。

5 未來(lái)挑戰(zhàn)：數(shù)據(jù)爆發(fā)下的協(xié)同創(chuàng)新

全球多國(guó)正積極推動(dòng)醫(yī)療模式由“疾病為中心”向“健康為中心”轉(zhuǎn)變，通過國(guó)家層面的科技布局予以支持。中國(guó)于2018年啟動(dòng)了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”國(guó)家重點(diǎn)專項(xiàng)；英國(guó)政府持續(xù)資助英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank），并啟動(dòng)了規(guī)模最大的前瞻性健康研究項(xiàng)目“Our Future Health”；美國(guó)也啟動(dòng)了全民健康研究計(jì)劃（All of US）致力于建立大規(guī)模志愿者隊(duì)列，以識(shí)別疾病風(fēng)險(xiǎn)并制定個(gè)性化健康維護(hù)策略。

在推進(jìn)表型組研究的過程中，標(biāo)準(zhǔn)化、治理與共享機(jī)制是三大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：

5.1 構(gòu)建表型統(tǒng)一編碼

不同數(shù)據(jù)庫(kù)、電子健康檔案系統(tǒng)和科研機(jī)構(gòu)在編碼標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)語(yǔ)系統(tǒng)上的不一致性長(zhǎng)期存在，制約了利用全球多中心人群生物數(shù)據(jù)整合與大規(guī)模分析能力，也推高了科研成本。隨著AI在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深度應(yīng)用，對(duì)統(tǒng)一編碼體系提出了迫切需求。標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集可避免大量數(shù)據(jù)清洗和術(shù)語(yǔ)映射，顯著降低預(yù)處理成本，有效提升AI模式識(shí)別與決策優(yōu)化。

5.2 強(qiáng)化數(shù)據(jù)治理

表型組數(shù)據(jù)具有多維度、高復(fù)雜性、高通量、動(dòng)態(tài)性、高隱私性等特征，為全生命周期管理帶來(lái)挑戰(zhàn)。從采集存儲(chǔ)、清洗整合到跨境共享，涉及數(shù)10類參與主體與跨地區(qū)協(xié)作，其復(fù)雜性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)研究范式。FAIR原則（可發(fā)現(xiàn)（findable）、可訪問（accessible）、可互操作（interoperable）、可重用（reusable））作為全球數(shù)據(jù)治理的黃金標(biāo)準(zhǔn)，在理論層面構(gòu)建了理想框架。深化FAIR原則的實(shí)施細(xì)則，通過術(shù)語(yǔ)映射、聯(lián)邦學(xué)習(xí)與動(dòng)態(tài)治理等構(gòu)建數(shù)據(jù)治理框架，推進(jìn)人群隊(duì)列高質(zhì)量數(shù)據(jù)集生產(chǎn)，是生命科學(xué)從“還原論”向“系統(tǒng)論”范式轉(zhuǎn)型的核心挑戰(zhàn)。

5.3 建設(shè)表型組數(shù)據(jù)共享生態(tài)

長(zhǎng)期以來(lái)，高質(zhì)量人群生物數(shù)據(jù)資源及共享平臺(tái)主要由歐美主導(dǎo)（如UK Biobank），其數(shù)據(jù)管理規(guī)范與分發(fā)體系亦多沿用歐美標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)近年來(lái)通過國(guó)家級(jí)重大專項(xiàng)支持，已建成多個(gè)大型人群隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)，逐步打破資源壟斷格局。

構(gòu)建開放、協(xié)同、可持續(xù)的表型組數(shù)據(jù)共享生態(tài)，已成為全球表型組研究的共同挑戰(zhàn)。需要在技術(shù)層突破低成本高通量表型檢測(cè)技術(shù)瓶頸，建立智能數(shù)據(jù)底座與跨模態(tài)知識(shí)圖譜；在機(jī)制層構(gòu)建機(jī)構(gòu)間數(shù)據(jù)流通基礎(chǔ)設(shè)施，創(chuàng)新數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)者激勵(lì)與科研考評(píng)體系，并建立合規(guī)跨境數(shù)據(jù)流動(dòng)框架；最終形成“貢獻(xiàn)?共享?增值”的自驅(qū)型生態(tài)閉環(huán)。

本文作者：劉晗、丁國(guó)徽

作者簡(jiǎn)介：劉晗，復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院，上海國(guó)際人類表型組研究院，復(fù)旦大學(xué)助理研究員，研究方向?yàn)樯】殿I(lǐng)域技術(shù)趨勢(shì)與發(fā)展戰(zhàn)略；丁國(guó)徽（通信作者），上海國(guó)際人類表型組研究院，復(fù)旦大學(xué)研究員，研究方向?yàn)橄乱淮飻?shù)據(jù)設(shè)施關(guān)鍵技術(shù)、隊(duì)列數(shù)據(jù)智能和科學(xué)驅(qū)動(dòng)的全面健康。

文章來(lái) 源 ： 劉晗, 丁國(guó)徽. 解密生命全景圖：人類表型組微觀與整體的復(fù)雜關(guān)聯(lián)及其機(jī)制解密[J]. 科技導(dǎo)報(bào), 2025, 43(23): 17?23 .

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