NEJM丨ctDNA指導(dǎo)的輔助阿替利珠單抗治療肌層浸潤性膀胱癌

撰文丨菠蘿西瓜

肌層浸潤性膀胱癌是一種侵襲性疾病，通常采用根治性膀胱切除術(shù)治療，可聯(lián)合或不聯(lián)合新輔助治療。 這些干預(yù)措施對許多患者來說是治愈性的；然而，約 50% 的患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，生存期短。因此，建議進(jìn)行輔助免疫治療，但目前尚缺乏數(shù)據(jù)表明該方法能顯著提高生存率 。 鑒于膀胱切除術(shù)后患者的預(yù)后差異很大，因此，一個(gè)目標(biāo)是區(qū)分哪些患者存在隱匿性殘留病灶，需要進(jìn)行額外治療；哪些患者可以安全地避免不必要的治療負(fù)擔(dān)。循環(huán)腫瘤 DNA （ ctDNA ） 檢測分子殘留病灶是多種癌癥的預(yù)后生物標(biāo)志物，已被用于確定哪些結(jié)腸癌患者可能從輔助化療中獲益。在肌層浸潤性膀胱癌中，越來越多的證據(jù)表明， ctDNA 檢測也有助于指導(dǎo)輔助治療的決策。探索性數(shù)據(jù)和單組研究表明， ctDNA 狀態(tài)是膀胱切除術(shù)后的重要預(yù)后因素。此外，輔助免疫治療的獲益可能僅限于 ctDNA 陽性的患者。然而，盡管肌層浸潤性膀胱癌的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)對于改變?nèi)蚺R床實(shí)踐至關(guān)重要，但目前仍缺乏這方面的數(shù)據(jù)。因此， ctDNA 分析在肌層浸潤性膀胱癌中的應(yīng)用仍處于探索階段。

IMvigor011 試驗(yàn)旨在前瞻性地評估輔助 阿替利珠單抗 （ Atezolizumab ） 治療與安慰劑相比，在膀胱切除術(shù)后 1 年內(nèi)通過連續(xù)分子殘留病灶檢測確診為 ctDNA 陽性的肌層浸潤性膀胱癌患者中的療效和安全性。本 研究 報(bào)告了 ctDNA 陽性患者隨機(jī)分組后的主要分析結(jié)果，以及持續(xù) ctDNA 陰性患者的臨床結(jié)局 。

近日 ， 來自 英國 國家健康研究所生物醫(yī)學(xué)研究中心倫敦瑪麗女王大學(xué)巴茨癌癥研究所 的 Thomas Powles 教授 攜 IMvigor011 臨床研究團(tuán)隊(duì) 在 The New England Journal of Medicine 雜志上發(fā)表文章 ctDNA -Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer 。 本研究 發(fā)現(xiàn) ， 在肌層浸潤性膀胱癌患者中， ctDNA 指導(dǎo)的 阿替利珠 單抗輔助治療較安慰劑組顯著延長了無病生存期和總生存期 。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 本研究是 一項(xiàng)國際性、雙盲、隨機(jī)對照的 III 期臨床試驗(yàn)，比較 阿替利珠 單抗與安慰劑作為輔助治療方案在膀胱切除術(shù)后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且 ctDNA 檢測呈陽性的患者中的療效 。 在監(jiān)測階段，對中國大陸以外的患者采用 Signatera 分子殘留病灶檢測進(jìn)行 ctDNA 連續(xù)監(jiān)測，對中國大陸的患者采用華大基因天津醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所的分子殘留病灶檢測。這兩種檢測方法的原理高度相似，可靠性也相當(dāng)。每 6 周進(jìn)行一次檢測，持續(xù) 9 個(gè)月，并在膀胱切除術(shù)后 1 年進(jìn)行最后一次檢測。

在隨訪期間任何時(shí)間點(diǎn) ctDNA 檢測結(jié)果呈陽性，且經(jīng)研究者影像學(xué)評估（并由獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)確認(rèn)）顯示無疾病進(jìn)展，并符合治療階段入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，均被隨機(jī)分組。隨機(jī)分組采用分層置換區(qū)組法，區(qū)組大小為 3 ，并通過交互式語音或網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行分配。患者按 2:1 的比例隨機(jī)分配至 阿替利珠 單抗（ 1680 mg ）組或安慰劑組，每 4 周靜脈注射一次，共 12 個(gè)周期，或持續(xù)至 1 年，或直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。 阿替利珠 單抗的劑量不得調(diào)整。隨機(jī)分組按淋巴結(jié)狀態(tài)（陽性 vs. 陰性）、腫瘤分期（ ≤pT2 vs. pT3 或 pT4 ） 、根據(jù) VENTANA PD-L1 （ SP142 ） 檢測的程序性死亡配體 1 （ PD-L1 ） 狀態(tài)（ IC0 或 IC1 [PD-L1 存在于 <5% 的免疫細(xì)胞上 ] vs. IC2 或 IC3 [PD-L1 存在于 ≥5% 的免疫細(xì)胞上 ] ）以及從根治性膀胱切除術(shù)到第一個(gè) ctDNA 陽性樣本的時(shí)間（ ≤20 周 vs. >20 周）進(jìn)行分層 。 在試驗(yàn)期間， ctDNA 檢測持續(xù)陰性的患者未接受 阿替利珠 單抗或安慰劑治療，并評估其無病生存期和總生存期。任何 ctDNA 檢測持續(xù)陰性且出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的患者均按照當(dāng)?shù)刂改辖邮苤委煛?/p>

入排標(biāo)準(zhǔn)： 符合以下條件的肌層浸潤性膀胱癌患者可納入監(jiān)測階段：年齡至少 18 歲；東部腫瘤協(xié)作組（ ECOG ）體能狀態(tài)評分 ≤2 分（評分范圍為 0 ～ 5 分，分?jǐn)?shù)越高表示殘疾程度越重）；手術(shù)分期為 (y)pT2 ～ 4aN0M0 或 (y)pT0 ～ 4aN+M0 ；經(jīng)研究者影像學(xué)評估無病灶；且在膀胱切除術(shù)后 6 ～ 24 周入組。既往是否接受過新輔助化療的患者均符合入組條件。對于未接受過新輔助化療的患者，若因患者不符合入組條件、患者拒絕治療或醫(yī)生決定不宜進(jìn)行輔助化療，則不予納入。

臨床終點(diǎn)： 主要終點(diǎn)為研究者評估的無病生存期，定義為從隨機(jī)分組到首次復(fù)發(fā)（尿路上皮癌的局部、泌尿道或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）或任何原因死亡的時(shí)間。 次要終點(diǎn)包括總生存期（即從隨機(jī)分組到任何原因死亡的時(shí)間）、獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估的無病生存期、研究者評估的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（即從隨機(jī)分組到診斷出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間）、研究者評估的疾病特異性生存期（即從隨機(jī)分組到尿路上皮癌死亡的時(shí)間）、 ctDNA 清除（即基線時(shí) ctDNA 陽性，且在第 3 或第 5 個(gè)治療周期 ctDNA 陰性）以及患者報(bào)告結(jié)局。探索性終點(diǎn)包括 研究者評估的無病生存期和相對于膀胱切除術(shù)日期的總生存期（針對持續(xù) ctDNA 陰性的患者）。 安全性評估采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（ CTCAE ） 5.0 版 。

臨床結(jié)果： 在 本研究中 共納入 761 例患者；其中 250 例 ctDNA 檢測呈陽性的合格患者被隨機(jī)分組（ 167 例分配至 阿替利珠 單抗組， 83 例分配至安慰劑組）。 阿替利珠 單抗組的中位無病生存期為 9.9 個(gè)月，而安慰劑組為 4.8 個(gè)月（首次發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.64 ； 95% CI 為 0.47 至 0.87 ； P=0.005 ）。 阿替利珠 單抗組的中位總生存期為 32.8 個(gè)月，而安慰劑組為 21.1 個(gè)月（死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.59 ； 95% CI 為 0.39 至 0.90 ； P=0.01 ）。接受 阿替利珠 單抗治療的患者中， 28% 出現(xiàn) 3 級或 4 級不良事件；接受安慰劑治 療的患者中， 22% 出現(xiàn) 3 級或 4 級不良事件（其中 7% 與 阿替利珠 單抗相關(guān)， 4% 與安慰劑相關(guān)）；分別有 3% 和 2% 的患者出現(xiàn)致命性不良事件（其中 2% 與 阿替利珠 單抗相關(guān)， 2% 與安慰劑相關(guān)，無致命性不良事件發(fā)生）。在 357 例持續(xù) ctDNA 陰性的患者中， 1 年監(jiān)測期結(jié)束時(shí)的無病生存率為 95% ， 2 年時(shí)為 88% 。

由此 ， 本研究 發(fā)現(xiàn) ， 在肌層浸潤性膀胱癌患者中， ctDNA 指導(dǎo)的 阿替利珠 單抗輔助治療較安慰劑組顯著延長了無病生存期和總生存期。（ 本臨床試驗(yàn) 由羅氏公司資助； IMvigor011 ClinicalTrials.gov 編號： NCT04660344 。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511885

制版人：十一

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