年度進展丨陳小兵教授：2025年食管癌相關(guān)研究進展（下）

摘要：2025年，食管癌研究在免疫治療、精準治療及個體化策略方面取得系統(tǒng)性進展。新輔助治療領(lǐng)域，多項研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在生存獲益方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)放化療，放療技術(shù)理念向“免疫保護性精準放療”演進。療效評估體系從宏觀病理分級演變?yōu)槲⑿埩舨≡顒討B(tài)監(jiān)測，器官保留策略通過高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實了在特定人群中的可行性。晚期系統(tǒng)治療方面，雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及“去化療”聯(lián)合方案豐富了治療格局，生物標志物探索為精準篩選獲益人群提供了關(guān)鍵工具。基礎(chǔ)研究通過對腫瘤微環(huán)境、耐藥機制的深度解析及新靶點發(fā)現(xiàn)，為未來治療提供了深刻洞察與全新方向。

作者：河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科 陳小兵教授、呂慧芳主任醫(yī)師

關(guān)鍵詞：食管癌；免疫治療；新輔助治療；微小殘留病灶；腫瘤微環(huán)境

注：本文篇幅過長，分為上下兩篇發(fā)布，本文為下篇

不可切除食管癌患者治療

EPOC1802研究是一項Ⅱ期臨床研究，聚焦于因局部侵犯嚴重而無法手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者，探索了“根治性同步放化療后序貫阿替利珠單抗鞏固治療”的全新模式。該研究納入40名患者，旨在利用放療的免疫激活效應(yīng)，并通過免疫檢查點抑制劑進行鞏固強化。研究取得突破性結(jié)果：在可評估患者中，確認的完全緩解率達42.1%，中位無進展生存期（PFS）為3.2個月，中位總生存期（OS）達到31.0個月，并觀察到免疫治療典型的“拖尾效應(yīng)”。這種“PFS短而OS長”的模式強烈提示免疫鞏固治療有效建立了長期免疫記憶。該研究為這部分既往預(yù)后極差、治療選擇有限的患者群體，建立了一種全新的、有潛力的治療范式。

晚期食管癌患者系統(tǒng)治療

1.一線治療的強化、優(yōu)化與“去化療”探索

一項開放標簽Ⅱ期臨床試驗首次評估了PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌一線治療。該研究納入43例未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者。在可評估患者中，確認的客觀緩解率（ORR）高達81.4%，疾病控制率（DCR）達97.7%，中位PFS為7.10個月。該數(shù)據(jù)顯著超過當(dāng)前“PD-1單抗+化療”標準方案的歷史數(shù)據(jù)，并且不受PD-L1表達限制，提示雙重免疫檢查點阻斷可能誘導(dǎo)了更強大的初始抗腫瘤反應(yīng)，為一線治療提供了一種極具前景的強化新策略。

另一項Ⅱ期臨床研究探索了使用無需激素預(yù)處理的聚合物膠束紫杉醇聯(lián)合順鉑及替雷利珠單抗的一線方案。該研究納入27例晚期不可切除食管鱗癌患者，旨在消除傳統(tǒng)紫杉醇制劑必需的激素預(yù)處理所帶來的潛在免疫抑制。該方案ORR為62.96%，CR為7.4%，中位OS為10.2個月，1年總生存率達81.48%。其最突出的發(fā)現(xiàn)是卓越的安全性：治療期間未報告任何≥3級治療相關(guān)不良事件，證明了通過藥劑學(xué)改良可在保持高效力的同時顯著降低毒性。

ALTER-E-003這項Ⅱ期臨床研究評估了安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗這一“去化療”方案用于一線治療。該研究納入53例未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者，其中46例患者可進行療效評估。在這46例患者中，ORR為56.5%，中位PFS長達15.74個月。探索性分析發(fā)現(xiàn)了一個三基因突變特征（TP53+/FAT1+/NOTCH3-），攜帶此特征的患者其ORR、PFS和OS均顯著更優(yōu)。該研究成功驗證了去化療模式的臨床可行性，并為其精準化應(yīng)用提供了可能。

2.后線治療的突破：抗體偶聯(lián)藥物（ADC）與新型雙抗

一項首次人體Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評估了靶向Nectin-4的ADC藥物Bulumtatug Fuvedotin在晚期實體瘤中的療效。該研究納入274例多線治療失敗的晚期實體瘤患者。在其中的食管鱗癌擴展隊列中，ORR為14.0%，為化療及免疫治療進展后的患者提供了一個全新作用機制的治療選擇。

靶向EGFR/HER3的雙特異性ADC藥物BL-B01D1的早期臨床數(shù)據(jù)引起了關(guān)注。其Ⅰb期劑量擴展研究旨在評估該藥物在既往接受過治療（包括免疫治療）的轉(zhuǎn)移性ESCC患者中的安全性、耐受性及初步療效。這項多中心、單臂研究中，共納入了82例患者，分別接受2.0 mg/kg或2.5 mg/kg（于每3周周期的第1天和第8天給藥）的劑量。療效分析顯示出了明確的劑量依賴性。在接受推薦2期劑量（RP2D）2.5 mg/kg治療的53例可評估患者中，確認的ORR達到39.6%，其中包括1例完全緩解；疾病控制率（DCR）為79.2%；中位PFS和中位OS分別為5.4個月和11.5個月。相比之下，2.0 mg/kg劑量組的療效較為有限（ORR為15.0%）。值得注意的是，亞組分析提示療效與EGFR/HER3的表達水平可能無關(guān)。BL-B01D1在2.5 mg/kg的劑量下，為免疫治療進展后的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者顯示了頗具前景的抗腫瘤活性和可控的安全性，其關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗也已啟動，以進一步驗證其療效。

3.療效預(yù)測生物標志物的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

基于RATIONALE-302這項Ⅲ期臨床試驗的預(yù)設(shè)探索性生物標志物分析發(fā)現(xiàn)，NOTCH1失活突變可強力預(yù)測替雷利珠單抗在晚期食管鱗癌二線治療中的卓越療效。該Ⅲ期試驗納入大量晚期食管鱗癌患者，隨機分配至替雷利珠單抗組或化療組。在NOTCH1突變型患者中，替雷利珠單抗組的中位總生存期達到18.4個月，而化療組僅為5.3個月，替雷利珠單抗組死亡風(fēng)險降低了65%。機制研究表明，NOTCH1突變型腫瘤表現(xiàn)出更強的Ⅰ型干擾素信號通路激活和更少的免疫抑制性細胞浸潤，提示其腫瘤微環(huán)境更偏向“免疫活化”狀態(tài)。該發(fā)現(xiàn)為臨床二線治療決策提供了一個簡單明確的分子分型工具。

腫瘤微環(huán)境、耐藥機制與治療新靶點

一項轉(zhuǎn)化研究利用高維質(zhì)譜流式細胞術(shù)系統(tǒng)繪制了食管鱗癌的免疫生態(tài)系統(tǒng)圖譜。該研究對來自患者樣本的超過1000萬個細胞進行了解析。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤部位中央記憶T細胞的普遍匱乏，可能是抗腫瘤免疫難以持續(xù)的原因。同時，研究發(fā)現(xiàn)CD39+腫瘤浸潤T細胞與良好預(yù)后和對PD-1抑制劑更好的響應(yīng)相關(guān)。

另一項轉(zhuǎn)化研究通過對27例接受新輔助免疫化療的食管鱗癌患者治療前后的配對腫瘤組織進行單細胞多組學(xué)測序，動態(tài)解析了耐藥相關(guān)的細胞網(wǎng)絡(luò)。研究鑒定出與耐藥相關(guān)的細胞，包括呈現(xiàn)部分上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（pEMT）程序的惡性細胞、DES+肌成纖維細胞、FOLR2+免疫調(diào)節(jié)性巨噬細胞以及克隆性擴增但呈現(xiàn)“終末耗竭”表型的CD8+T細胞。這些發(fā)現(xiàn)為早期識別高危患者及設(shè)計靶向聯(lián)合策略提供了新靶點。

一項針對食管腺癌的前瞻性轉(zhuǎn)化研究通過多區(qū)域、多時間點多組學(xué)分析，挑戰(zhàn)了“治療耐藥主要由耐藥克隆選擇驅(qū)動”的傳統(tǒng)范式。該研究納入27例接受新輔助治療的食管腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)，治療期間占主導(dǎo)的腫瘤克隆并未獲得新突變，而是通過固有的表型可塑性快速切換功能狀態(tài)以適應(yīng)治療壓力，且缺乏有效的克隆性T細胞應(yīng)答與不良病理反應(yīng)相關(guān)。這提出了包含“細胞狀態(tài)切換”和“生態(tài)系統(tǒng)重塑”的復(fù)雜耐藥模型。

一項開創(chuàng)性基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究首次揭示轉(zhuǎn)錄因TFAP2β通過液-液相分離（LLPS）形成生物分子凝聚物以抑制原癌基因ZNF131的表達。基于此原創(chuàng)機制，研究提出了“增強抑癌蛋白功能”的全新治療思路，顛覆了傳統(tǒng)的“抑制致癌靶點”策略。研究團隊成功篩選出小分子化合物A6，它能作為“分子膠水”特異性促進TFAP2β的相分離與凝聚，并在細胞系、動物模型及患者來源類器官等臨床前模型中有效抑制腫瘤生長，為食管癌治療開辟了一條前所未有的全新道路。

總結(jié)與展望

2025年的研究進展清晰地表明，食管癌的治療已全面進入一個以免疫治療為核心、生物標志物為導(dǎo)向、治療應(yīng)答為動態(tài)決策的精準時代。展望未來，仍面臨諸多挑戰(zhàn)：首先，需要前瞻性Ⅲ期臨床研究確證基于MRD指導(dǎo)的治療策略能否最終改善總生存。其次，如何將基因組、轉(zhuǎn)錄組、微環(huán)境、ctDNA等多維度信息整合，構(gòu)建出臨床可用的綜合預(yù)測模型，實現(xiàn)真正個體化治療的可能。最后，針對研究已揭示的各類耐藥細胞與通路開發(fā)有效的靶向藥物或聯(lián)合方案，是進一步提升所有患者療效的必經(jīng)之路。隨著雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)物、細胞療法以及諸如靶向相分離的全新策略等創(chuàng)新手段的不斷成熟與整合，食管癌的診療正朝著更高治愈率和更佳生活質(zhì)量的未來穩(wěn)步邁進。

作者丨河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院） 陳小兵教授、呂慧芳主任醫(yī)師

審稿專家丨河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院） 陳小兵教授