Nat Neurosci：為什么老人動(dòng)作變慢？科學(xué)家揭示TGFβ信號(hào)守護(hù)脊髓髓鞘穩(wěn)態(tài)機(jī)制

小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦發(fā)育和成年期會(huì)“巡邏”并調(diào)控髓鞘的形成，但它們與髓鞘的互動(dòng)是否隨時(shí)間（如衰老）和空間（如特定腦區(qū)或脊髓區(qū)域）變化，目前還不清楚。

基于此，2026年1月2日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院臨床神經(jīng)科學(xué)系Harald Lund研究團(tuán)隊(duì)在nature neuroscience雜志發(fā)表了“TGFβ signaling mediates microglial resilience to spatiotemporally restricted myelin degeneration”揭示了TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)時(shí)空受限的髓鞘變性的適應(yīng)力（或韌性）。

作者發(fā)現(xiàn)，在小鼠正常衰老過程中，脊髓背柱（DC）區(qū)域的髓鞘退化尤為明顯并伴隨該區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞的改變和TGFβ信號(hào)增強(qiáng)。當(dāng)在小膠質(zhì)細(xì)胞中阻斷TGFβ信號(hào)時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)失控，導(dǎo)致DC髓鞘加速丟失并引發(fā)隨年齡加重的神經(jīng)功能障礙。單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)一步揭示了一類對(duì)TGFβ敏感的小膠質(zhì)細(xì)胞和一類病變相關(guān)的少突膠質(zhì)細(xì)胞，兩者都集中在背柱區(qū)域。研究還表明，小膠質(zhì)細(xì)胞通過TGFβ自分泌機(jī)制保護(hù)髓鞘。這些結(jié)果說明，TGFβ信號(hào)是維持小膠質(zhì)細(xì)胞在衰老中守護(hù)背柱髓鞘的關(guān)鍵“剎車”機(jī)制，揭示了一種具有區(qū)域特異性的膠質(zhì)細(xì)胞互作新途徑。

圖一 DC中與年齡相關(guān)的髓鞘變性

為了比較脊髓不同區(qū)域髓鞘的老化差異，作者用透射電鏡觀察了背柱（DC）和腹柱（VC）這兩個(gè)結(jié)構(gòu)分開、來源不同的白質(zhì)束。他們分析了2月齡到18月齡的小鼠，發(fā)現(xiàn)DC的軸突更密集但更細(xì)，而VC的軸突較粗。

通過計(jì)算“g比值”（反映髓鞘厚度的指標(biāo)），他們發(fā)現(xiàn)：VC的髓鞘在衰老過程中保持穩(wěn)定，而DC的g比值從8–12月齡開始明顯下降，提示髓鞘變厚或結(jié)構(gòu)異常。進(jìn)一步觀察顯示，老年小鼠DC中軸突周圍的空隙變大，出現(xiàn)松散、外翻甚至脫離的髓鞘，還積累了大量降解的髓鞘蛋白，而VC則基本正常。

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這些結(jié)果表明，在正常衰老過程中，DC會(huì)特異性地發(fā)生髓鞘退化，大約從8–12月齡開始，而VC則相對(duì)不受影響。

圖二 衰老過程中背柱小膠質(zhì)細(xì)胞中TGFβ信號(hào)的富集

作者發(fā)現(xiàn)，脊髓DC的髓鞘退化大約從8–12月齡開始。為探究背后的分子機(jī)制，他們對(duì)比了年輕（2–3月齡）和中老年（約12月齡）小鼠脊髓的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)衰老脊髓中與小膠質(zhì)細(xì)胞活化、TGFβ信號(hào)、蛋白降解相關(guān)的基因普遍上調(diào)，而髓鞘形成相關(guān)基因則被抑制。

進(jìn)一步分析顯示，TGFβ信號(hào)通路在小鼠和人類脊髓中均隨年齡增強(qiáng)。雖然TGFβ1及其受體蛋白水平升高，但其下游信號(hào)分子SMAD2的激活程度未變，提示衰老中TGFβ1的“效率”下降，需要更多TGFβ1才能維持原有信號(hào)強(qiáng)度。此外，更多TGFβ1以非活性形式存在，說明其活化過程也受損。

通過流式細(xì)胞術(shù)和空間定位技術(shù)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞是TGFβ1的主要來源，且在DC區(qū)域的表達(dá)顯著高于VC或灰質(zhì)并隨年齡進(jìn)一步升高。顯微解剖也證實(shí)，DC中TGFβ通路相關(guān)基因整體更活躍，形成了一個(gè)高TGFβ1的局部微環(huán)境。

與此同時(shí)，12月齡后DC的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的活化標(biāo)志（如GPNMB、CD45、Dectin-1）并積累更多脂滴，這是吞噬負(fù)擔(dān)加重和代謝改變的信號(hào)，且DC中的脂滴明顯多于VC。

綜上，在正常衰老過程中，DC區(qū)域特異性地出現(xiàn)TGFβ信號(hào)增強(qiáng)和小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)改變，可能正是對(duì)局部髓鞘變性的適應(yīng)性反應(yīng)。

圖三 小膠質(zhì)細(xì)胞中TGFβ信號(hào)的受損導(dǎo)致其活化，進(jìn)而引發(fā)DC脫髓鞘

作者發(fā)現(xiàn)，在正常衰老過程中，盡管DC區(qū)域的TGFβ信號(hào)增強(qiáng)，其中的小膠質(zhì)細(xì)胞反而變得更“活躍”甚至具有攻擊性。為弄清TGFβ在此過程中的作用，他們特異性地在小膠質(zhì)細(xì)胞中敲除了TGFβ受體基因Tgfbr2（使用8–12月齡小鼠，此時(shí)DC剛開始出現(xiàn)髓鞘退化）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：失去TGFβ信號(hào)后，小膠質(zhì)細(xì)胞從“穩(wěn)態(tài)守護(hù)者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤斑^度反應(yīng)者”：它們下調(diào)維持穩(wěn)態(tài)的基因，同時(shí)大量上調(diào)炎癥、吞噬、抗原呈遞和膽固醇代謝相關(guān)基因，呈現(xiàn)出典型的“疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞”（DAM）特征。這些異常活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在DC區(qū)域大量聚集，緊密黏附并纏繞髓鞘與軸突，吞噬髓鞘成分，形成泡沫狀形態(tài)，并釋放IL-1β、TNF等可損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞的因子。

組織學(xué)和電鏡證實(shí)：這種改變僅限于DC，導(dǎo)致該區(qū)域髓鞘嚴(yán)重丟失、軸突變性，而VC幾乎不受影響。行為測(cè)試進(jìn)一步顯示，小鼠出現(xiàn)尾部無力、步態(tài)異常、排尿障礙和體重下降等癥狀，年老和雌性小鼠表現(xiàn)更嚴(yán)重。

綜上，在衰老過程中，DC小膠質(zhì)細(xì)胞依賴TGFβ信號(hào)作為關(guān)鍵“剎車”，防止其失控活化；一旦這一調(diào)控失效，就會(huì)引發(fā)局部髓鞘破壞和神經(jīng)功能障礙。這說明TGFβ不僅是免疫抑制信號(hào)，更是維持特定腦區(qū)（或脊髓區(qū)）膠質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重要檢查點(diǎn)。

圖四 TGFβ信號(hào)維持背柱小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以防止脫髓鞘

為了弄清脊髓中不同細(xì)胞如何響應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞失去TGFβ信號(hào)，作者對(duì)12月齡的基因敲除小鼠（Cx3cr1CreER:Tgfbr2fl/fl）和對(duì)照小鼠在誘導(dǎo)敲除后第10、20、30天的脊髓進(jìn)行了單細(xì)胞核RNA測(cè)序，共分析了超過18萬個(gè)細(xì)胞核。

結(jié)果顯示：隨著TGFβ信號(hào)被阻斷，小膠質(zhì)細(xì)胞和未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量逐漸增加，而成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞明顯減少，說明髓鞘修復(fù)可能受阻。

進(jìn)一步聚焦小膠質(zhì)細(xì)胞（共1.1萬余個(gè)），研究者將其分為四個(gè)亞群。其中一個(gè)亞群在Tgfbr2缺失后顯著擴(kuò)增，高表達(dá)疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM）標(biāo)志物（如Trem2、Apoe）、抗原呈遞分子、脂質(zhì)代謝基因以及能識(shí)別和吞噬髓鞘的蛋白（如Gpnmb、Lgals3）。這類細(xì)胞被命名為“TGFβ信號(hào)敏感型小膠質(zhì)細(xì)胞”（TSM）。其他亞群包括：維持正常功能的穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞、參與組織重塑的亞群，以及一類富含髓鞘相關(guān)RNA但失去穩(wěn)態(tài)特征的“MyTE”樣細(xì)胞。

通過免疫染色驗(yàn)證，作者發(fā)現(xiàn)TSM標(biāo)志物GPNMB和半乳糖凝集素-3主要在背柱（DC）中上調(diào)且隨時(shí)間增強(qiáng)；這些蛋白陽性的小膠質(zhì)細(xì)胞呈泡沫狀，緊緊包裹髓鞘碎片。到后期（第60天），側(cè)柱也出現(xiàn)類似變化，與小膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)散趨勢(shì)一致。

研究發(fā)現(xiàn)了一類主要存在于DC區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群（TSM），其活化狀態(tài)高度依賴TGFβ信號(hào)。一旦該信號(hào)缺失，TSM迅速擴(kuò)增并驅(qū)動(dòng)局部脫髓鞘，揭示了TGFβ在維持特定脊髓區(qū)域膠質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。

圖五 研究發(fā)現(xiàn)總結(jié)

總結(jié)

總體而言，本研究揭示了衰老過程中DC獨(dú)特的微環(huán)境，并強(qiáng)調(diào)了TGFβ信號(hào)在維持該區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞與髓鞘穩(wěn)態(tài)相互作用中的關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于更深入地理解小膠質(zhì)細(xì)胞在空間上的異質(zhì)性及其與少突膠質(zhì)細(xì)胞之間的調(diào)控機(jī)制。此外，作者的結(jié)果為脫髓鞘病變的區(qū)域特異性易感性提供了新見解，有助于闡明某些人類疾病的發(fā)生機(jī)制。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02161-4

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