逆轉老年癡呆！四川大學重磅研究：同步激活雙重自噬，有效清除Aβ，成功改善認知功能

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種進行性中樞神經系統疾病，是導致全球死亡的第七大原因。阿爾茨海默病（AD）占所有癡呆病例的近70%，其特征是大腦中Aβ斑塊沉積和tau蛋白纏結。目前現有療法僅能緩解癥狀或部分清除斑塊，難以逆轉疾病進程。

自噬是一種細胞內降解途徑，是細胞清除受損細胞器和錯誤折疊蛋白的核心機制，其功能紊亂與AD發病機制密切相關。自噬有兩條主要通路，包括巨自噬（非選擇性）和伴侶蛋白介導的自噬（CMA，選擇性溶酶體降解途徑）。通過恢復自噬功能，有望清除Aβ，從而延緩或逆轉疾病進程。

近日，四川大學華西藥學院研究人員在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（STTT，IF=53）期刊上發表了一篇題為" Microglia-derived nanovesicles synchronize macroautophagy and chaperone-mediated autophagy for Alzheimer’s disease therapy "的研究論文。

研究團隊成功開發出一種源自小膠質細胞的納米囊泡，能夠同時激活大腦中的巨自噬和伴侶蛋白介導的自噬兩大通路，有效清除Aβ等大腦垃圾，并成功改善了AD小鼠的認知功能，且顯著減輕了神經炎癥。

這項研究不僅為AD治療提供了新思路，這種納米囊泡平臺具有廣泛的適用性，有望用于其他神經退行性疾病的治療。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊創新性地開發了MILI-FE生物工程技術，將兩種自噬誘導劑封裝在小膠質細胞衍生的納米囊泡中，包括巨自噬誘導劑（雷帕霉素）和伴侶蛋白介導的自噬誘導劑（AR7），構建了具有小膠質細胞膜特性的雙載藥納米囊泡AR@ENV。

因此，AR@ENV納米囊泡能夠有效穿透血腦屏障，精準靶向大腦炎癥部位，并被神經元攝取，同步激活雙重自噬，增強大腦垃圾清除能力，從而恢復細胞內蛋白質穩態。

結果發現，在兩種AD小鼠模型中，AR@ENV治療能有效激活巨自噬和伴侶蛋白介導的自噬，顯著減少了大腦中Aβ斑塊沉積，降低了促炎細胞因子水平，保護了神經元結構，顯著改善了認知功能。

研究示意圖（論文截圖）

在安全性方面，AR@ENV無明顯器官毒性，不會引發顯著免疫反應，且能避免游離藥物帶來的副作用，表現出良好的生物相容性，為臨床轉化奠定了堅實基礎。

研究指出，這項研究不僅證實了同步激活雙重自噬通路在AD治療中的關鍵作用，更提供了一種高效、靶向的中樞神經系統藥物遞送平臺，有望擴展應用于其他神經退行性疾病的治療。

綜上，結果表明，AR@ENV不僅能夠同步激活兩種自噬途徑，還能有效穿透血腦屏障并靶向神經元，成功改善了AD小鼠的認知功能，并減輕了神經炎癥，為阿爾茨海默病的治療提供了一種全新的策略。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02453-y

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