電子化記錄——中國臨床試驗必由之路

2025年12月22日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）發(fā)布了《生物等效性試驗電子化記錄技術(shù)指南》（試行）的通告。據(jù)筆者所知，這是世界各國藥品監(jiān)管機構(gòu)首個將生物等效性試驗（BE試驗）中臨床試驗、樣品檢測等各個環(huán)節(jié)中電子記錄納為一體的指南，對于我國生物等效性試驗的質(zhì)量控制、過程管理的規(guī)范性與效率提升都有巨大推動作用。

CFDI在發(fā)布這個指南前，對醫(yī)院、分析檢測單位的現(xiàn)狀做了充分調(diào)研，其工作人員也曾到筆者所在的實驗室進行詳視察，對我們的電子化實驗管理系統(tǒng)給予了諸多肯定和建設(shè)性建議。筆者也曾參加過CFDI組織的電子化記錄討論會。在過去一年多的時間里，CFDI吹響了試驗記錄電子化的號角，很多像我們一樣的實驗室、軟件公司都加快加強了試驗電子化記錄軟件的開發(fā)和優(yōu)化。比如我們的電子化記錄ixLIMS就從自己使用發(fā)展成了可商業(yè)化的產(chǎn)品。總之，無論是監(jiān)管方，還是行業(yè)從業(yè)者，都對BE試驗管理的電子化做好了準備，而且BE試驗電子化記錄在當下也確實具備了條件。

在學習了CFDI此次發(fā)布的BE試驗電子化記錄技術(shù)指南后，也看到了監(jiān)管機構(gòu)在臨床試驗管理上的一些新思路。筆者在此做一分享討論，期待與行業(yè)同仁一起交流。

BE試驗電子化記錄的必要性和基本要求

指南開篇明義地指出“準確可靠的試驗數(shù)據(jù)是科學評價試驗結(jié)果的前提條件”，相信這是所有從業(yè)者的共識。犯錯和作假盡管性質(zhì)不一樣，但從結(jié)果上看對試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響是一樣的。因此試驗研究機構(gòu)和監(jiān)管方一直在致力于保證數(shù)據(jù)的可靠性、可重復(fù)性和可追溯性，不給作假留任何后路，同時防止犯錯。很顯然，最有效的方式就是試驗記錄電子化。

在這樣的前提下，指南也明確了電子化的基本要求——試驗電子記錄應(yīng)當至少實現(xiàn)紙質(zhì)記錄的同等功能。這里的內(nèi)容就囊括了BE試驗各參與方在施行電子化記錄中的責任、使用中的基本原則、電子化記錄具體管理內(nèi)容及要求，并給了不少很有幫助的建議。

比如對一些目前比較難實現(xiàn)電子記錄的步驟，建議采用云臺、變焦、廣角等監(jiān)控設(shè)備留存影像記錄，建議供應(yīng)商提供通用的通訊接口（如網(wǎng)口、串口等）并提供技術(shù)支持，實現(xiàn)運行參數(shù)的自動化采集、監(jiān)測和控制等。又比如，指南要求使用統(tǒng)一編碼規(guī)程，在我們實施電子記錄時就深刻體會到所謂“萬物皆可掃（描）”的必要性。

電子記錄不僅僅是采用計算機系統(tǒng)采集/記錄數(shù)據(jù)，還必須滿足“試驗電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)”的要求，該指南對這方面也給予了詳盡的規(guī)定。也就說，要實現(xiàn)試驗記錄電子化，首先研究機構(gòu)的計算機系統(tǒng)必須實現(xiàn)電子化。這方面，目前比較成熟的臨床機構(gòu)、分析實驗室等在7.22.之后多數(shù)基本上都達到了要求。

電子化背后的試驗管理認知提升

電子記錄源于儀器設(shè)備與計算機的結(jié)合。從上世紀末液質(zhì)聯(lián)用廣泛用于藥代動力學研究開始，該技術(shù)得到了迅猛發(fā)展，各種儀器設(shè)備也不斷誕生并多與計算機連接。同時，實驗人員也從每天開展重復(fù)實驗步驟，轉(zhuǎn)化為多功能的操作員。及時準確的實驗記錄成為了實驗人員的關(guān)鍵能力和高效工作的主要障礙之一。要解決這個頭痛的問題，管理者們開始著手電子記錄開發(fā)。電子記錄最初從模板實驗記錄、模板記錄表格開始，也產(chǎn)生了實驗室電子記錄（ELN）。但多數(shù)目前還停留于電子記錄。

CFDI的指南非常清晰地區(qū)分了電子記錄和電子化記錄系統(tǒng)。前者只是記錄方式，后者才是一個真正改變了常規(guī)的，而且可以不斷發(fā)展的新型記錄系統(tǒng)。

展開來說，電子化記錄系統(tǒng)在以下方面具有明顯優(yōu)勢，也會極大提升試驗管理的水平和規(guī)范性。

1. 確保生成的信息真實、準確、及時、完整和可追溯。實踐中只有電子化記錄才可能滿足以上所有要求。比如對于“及時”的理解，傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄的習慣是認為當天就行，但有一次美國FDA官員到筆者之前的公司稽查，發(fā)現(xiàn)一名實驗人員在動物給藥后5小時填寫記錄，就質(zhì)疑實驗人員是否還可以記憶給藥時的所有細節(jié)。電子記錄自然地解決了“及時”的問題，如果嚴格按照計算機電子化系統(tǒng)要求管理，每條電子記錄都可以記錄操作人員和日期/時間。電子化記錄也讓倒填日期（back-date）成為不可能，GLP培訓中常常講，如果有back-date，就沒有真正意義的GLP。

2. 可以實現(xiàn)質(zhì)量控制（QC）前置和自動化。電子化試驗記錄系統(tǒng)可將儀器設(shè)備的驗證狀態(tài)、運行參數(shù)、試驗用藥品/關(guān)鍵物料、生物樣品、對照標準物質(zhì)等的要求比如存儲條件、有效期等通過預(yù)設(shè)，自動判斷是否可以采用。

3. 試驗信息電子化輸入后，可通過AI技術(shù)提取關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，防止人為差錯。比如對照標準物質(zhì)的COA電子化輸入后，可將pdf文件格式中的關(guān)鍵信息如含量（純度），重分析或過期日期等以文字方式提取出來，自動計算對照標準物質(zhì)稱量校正因子，并且已過期化合物在電子化記錄系統(tǒng)中無法繼續(xù)使用等。

4. 減輕實驗人員負擔，極大提高了工作效率。生物分析實驗室管理人員可能都有這樣的體會，操作和記錄都擅長的實驗人員很難得，而且多數(shù)實驗人員都不太重視試驗記錄的合規(guī)性。電子記錄讓實驗人員可以把更多的精力放在實驗操作上，培訓期縮短，準確性提高。

指南中對計算機化系統(tǒng)定義是“用于報告或自動控制的集成系統(tǒng)，包括數(shù)據(jù)輸入、電子處理和信息輸出”，可以通過電子化記錄系統(tǒng)輸入項目信息、操作步驟和方法，再結(jié)合數(shù)據(jù)處理軟件，可以實現(xiàn)報告表格自動化產(chǎn)生和報告半自動化生成。由于無項目信息二次輸入，避免了這些信息在報告中不一致性，減少了報告QC的工作。有些耗時且員工都不喜歡做的工作，比如分析報告中樣品存儲條件及周期小結(jié)，常常需要兩個人花幾天時間來整理，還不能保證不出錯。由于樣品管理（包括存儲冰箱的溫控數(shù)據(jù)），生物分析穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都在同一數(shù)據(jù)庫中，在我們的ixLIMS電子化記錄系統(tǒng)中，可一鍵生成所有樣品的存儲信息，如果選擇鏈接QC樣品在不同條件下的穩(wěn)定周期，可自動判斷樣品存儲是否在穩(wěn)定期內(nèi)。如果預(yù)設(shè)過期通知條件（比天或小時數(shù)），系統(tǒng)可以自動提前郵件通知SD，做好預(yù)防措施。

由此可見，電子化記錄可以大大減少了人員工作量或提高了員工工作效率，試驗人員愛用，企業(yè)因之也可顯著降低成本。從我們的管理實踐經(jīng)驗來說，實驗室要借取現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗，將實驗步驟流水線化。也就是要把復(fù)雜步驟分成幾個相連的簡單步驟，然后把實驗步驟標準化，便于實驗記錄電子化。

為什么說電子記錄是必由之路？

指南中有這樣一句話：“對于本指南未列舉的其他相關(guān)業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)，可基于風險，參考本指南的相關(guān)內(nèi)容，按照同等原則執(zhí)行電子記錄。” 如何理解這句話，我們可以參考ICH M10“生物分析方法驗證及樣品分析”指南的例子，這個ICH指南最初是美國FDA監(jiān)管BE項目部門制定，發(fā)布后實際應(yīng)用于所有臨床/毒理樣品分析，后來也被動物藥、農(nóng)藥的生物樣品分析采納。

筆者預(yù)測電子化記錄在國內(nèi)的推行也會類似。在臨床和分析實驗室建立了電子化記錄系統(tǒng)后，基于其優(yōu)勢，必然會拓展應(yīng)用于其它類型臨床試驗、類似的生物分析。在筆者工作過的美國和中國生物分析實驗室，一些實驗人員開始使用時可能有些抗拒心理，但一旦使用熟練后讓他/她放棄，也會堅決不同意。

一個好的電子化記錄應(yīng)該是開放型的，無疑可以借AI迅猛發(fā)展的東風，進行縱向和橫向的發(fā)展。

縱向來看，筆者對電子化記錄的應(yīng)用有這么幾個觀點：1）電子記錄可以在AI助力下生成，比如引入電子穿戴設(shè)備、AI場景判斷、圖形分析，數(shù)據(jù)實時提取等功能，可以基本或徹底擺脫模板式試驗記錄。2）電子化記錄的理念也擴展了我們的思維，不斷引進同行的先進做法。比如人工錄入數(shù)據(jù)時，指南要求：“所有人工錄入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當經(jīng)過核查，可以是第二人，亦可以是經(jīng)過驗證的計算機化系統(tǒng)的方式”。筆者當前所在機構(gòu)開發(fā)的ixLIMS系統(tǒng)參照統(tǒng)計領(lǐng)域雙人獨立雙編程的理念，開發(fā)了雙比對模板，保證了數(shù)據(jù)錄入的準確無誤；進一步擴展該理念，ixLIMS系統(tǒng)中為QC開發(fā)了獨立一套數(shù)據(jù)處理軟件系統(tǒng)，處理后數(shù)據(jù)與報告雙比對，無需數(shù)據(jù)人工QC，并且真正做到數(shù)據(jù)無差錯；3）終極目標：無人或少人的實驗室。盡管電子化記錄和無人Lab似乎沒直接關(guān)聯(lián)，但電子化記錄產(chǎn)生過程使試驗步驟簡單化-標準化，為機器人、機器手/臂引入生物分析實驗室打下基礎(chǔ)，指日可待。

橫向來看，和生物分析工作非常類似的實驗室很多，其基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫和記錄方式都是相似的，主要差異可能在于分析物、常用儀器及操作系統(tǒng)，數(shù)據(jù)處理軟件及目標結(jié)果。我們目前已開發(fā)的ixLIMS系統(tǒng)，稍加一些功能，應(yīng)該可以應(yīng)用于各種不同分析實驗室。

當然，我們也會面臨一些新的挑戰(zhàn)，電子化系統(tǒng)極度簡化了試驗記錄，但也引入了電子化管理新課題。指南明確要求：“在計算機化系統(tǒng)生命周期中保持其驗證狀態(tài)”，看似一句話，實際有大量工作要做，以確保電子數(shù)據(jù)的合規(guī)性及安全性。當然在有健全的計算機管理系統(tǒng)的機構(gòu)，實施會容易一些。

作者簡介

顧哲明教授，北京大學藥學博士，美國普渡大學博士后，曾任日本富山大學WHO客座研究員（1989），在美國XenoBiotic Lab（XBL）工作16年期間，領(lǐng)導(dǎo)的代謝和生物分析團隊在美國DMPK CRO享有盛譽，2008年幫助XBL建立XBL-China并任總經(jīng)理，2015年創(chuàng)建江蘇萬略醫(yī)藥科技有限公司，成為國內(nèi)獨樹一幟的以放射性藥代為特色全方位藥物DMPK研究服務(wù)平臺。顧哲明博士長期致力于實驗記錄電子化開發(fā)，開發(fā)的電子化實驗記錄ixLIMS系統(tǒng)完全滿足《生物等效性試驗電子化記錄技術(shù)指南》要求，將基層庫（儀器物料樣品到人員管理等）、實驗電子記錄到數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)融為一體，被些客戶和評價過該系統(tǒng)的潛在客戶譽為目前見過的最佳操作系統(tǒng)。聯(lián)系方式：18705196650（手機/微信）。

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