Nature、JAMA、Stroke齊發聲：2025神經治療新突破！

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2025神經醫學3大重磅研究發布，頂刊高光時刻來了！

撰文丨Nina

神經系統是人體最為復雜且至關重要的系統之一，大多數神經系統疾病的發病機制復雜，涉及多種因素相互交織，包括遺傳、環境、神經遞質失衡、神經細胞損傷等。因此，許多神經疾病患者面臨著治療選擇有限、病情難以有效控制的困境。2025年，神經醫學領域在新藥研發和治療方案創新方面取得了諸多令人矚目的進展。其中，III期研究作為臨床試驗的關鍵階段，是驗證新藥或新治療方案在大規?；颊呷后w中的有效性和安全性的最后一步。本文將盤點2025年神經醫學領域的3個重磅III期研究，展現2025年神經醫學在國際“頂刊”中的高光時刻。

Nature Medicine：Pridopidine可延緩特定亞組亨廷頓病（HD）患者的功能衰退[1]

HD是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，由亨廷頓基因（HTT）中CAG三核苷酸重復擴展引起。該病通常在10至20年內逐漸進展，導致運動異常、認知能力下降、精神癥狀以及獨立性喪失，最終導致死亡。目前，HD的治療主要集中在緩解癥狀，缺乏能夠改變疾病進程的治療方法。Pridopidine是一種選擇性Sigma-1受體（S1R）激動劑，可參與調節多種神經退行性疾病的病理通路，可能對HD有治療潛力。

PROOF-HD是一項全球性的、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估Pridopidine在早期HD患者中的療效和安全性。

圖1：研究發表在Nature Medicine[1]

PROOF-HD研究納入了499名早期HD患者，這些患者年齡≥25歲，總功能能力（TFC）評分為7-13分，且攜帶≥36個CAG重復的HTT基因突變。這些患者被隨機分配到Pridopidine 45mg每日兩次或安慰劑組，研究的主要終點為從基線到第65周的TFC變化，關鍵次要終點為從基線到第65周的綜合統一HD評分量表（cUHDRS）變化。研究結果顯示，Pridopidine在總體人群中未能達到主要和關鍵次要終點，但在未使用抗多巴胺能藥物（ADMs）的患者亞組中顯示出潛在的治療效果。

對總體人群的分析結果顯示，Pridopidine組患者在TFC評分和cUHDRS評分變化方面均未顯著優于安慰劑。TFC的最小二乘均值差異為?0.18（95%置信區間為?0.49至0.14；P=0.26）；cUHDRS的最小二乘均值差異為?0.11（95%置信區間為?0.40至0.18；P=0.45）。表明在整體患者群體中，Pridopidine未能顯著減緩功能的下降。

但在未使用ADMs的患者亞組中，Pridopidine顯示出一致的有利趨勢，尤其是在功能、認知和運動表現方面：

• cUHDRS評分：未使用ADMs的Pridopidine組患者在第26周（P=0.004）、第39周（P=0.014）和第52周（P=0.035）時，cUHDRS評分顯著優于安慰劑組，表明在未使用ADMs的患者中，Pridopidine可能有助于減緩疾病進展。

• 認知功能：在第26周（P=0.018）、第39周（P=0.058）和第52周（P=0.042），Pridopidine組患者的斯特魯普詞閱讀測試（SWR）評分顯著優于安慰劑組，表明Pridopidine可能對認知功能有積極影響。

• 在研究中的多個時間點，Pridopidine組的運動功能評估顯示出改善趨勢，表明Pridopidine可能有助于改善運動表現。

圖2：Pridopidine在未使用ADMs藥物的患者中顯示出延緩cUHDRS評分下降的潛能

研究同時指出，Pridopidine 45mg每日兩次的耐受性良好，安全性與安慰劑相當。最常見的治療相關不良事件包括新型冠狀病毒感染（COVID-19，24.0%）、跌倒（22.0%）、腹瀉（8.4%）和頭痛（6.4%）。研究期間，未報告與Pridopidine治療直接相關的死亡事件，且自殺率與HD背景風險一致。

?研究小結：

盡管Pridopidine在總體人群中未能達到主要和關鍵次要終點，但在未使用ADMs的患者亞組中顯示出潛在的治療效果，尤其是在減緩功能衰退和改善認知及運動表現方面。這項III期研究強調了在HD試驗中最小化ADMs相關混雜因素的重要性，并支持對Pridopidine在特定患者亞組中進行進一步研究。

Stroke：阿加曲班聯合雙抗治療顯著降低分支動脈粥樣硬化疾病患者早期神經功能惡化風險[2]

分支動脈粥樣硬化疾病（BAD）是一種常見的急性缺血性卒中（AIS）亞型，約占所有AIS的10%到15%。其病理特征是穿支動脈起源處的狹窄或閉塞，導致內囊或橋腦的梗死。BAD患者通常在發病后48到72小時內出現早期神經功能惡化（END），發生率達17%~75%，嚴重影響患者預后。盡管雙聯抗血小板治療（DAPT）被廣泛用于預防卒中復發，但對于BAD患者，即使接受DAPT治療，END的風險仍然很高。因此，亟須探索新的抗血栓策略以預防BAD患者的END并減少殘疾事件的發生率。

為此，中國成都市第二人民醫院神經內科王健教授團隊設計開展了一項多中心、開放標簽、終點盲法、隨機對照試驗，旨在評估阿加曲班聯合DAPT在預防高危BAD患者END中的療效和安全性。研究共納入111名患者，最終100名患者（阿加曲班聯合DAPT組49人，單獨DAPT組51人）被納入改良意向治療分析。納入人群為發病48小時內、NIHSS評分≤5分的BAD患者，中位年齡64歲，男性占63.0%。

圖3：研究發表在 Stroke[2]

研究的主要終點為END發生率、90良好功能結局，次要終點包括早期神經功能改善（ENI），90天mRS評分0-2、NIHSS評分變化以及90天內新發血管事件。

• END定義為發病后7天內NIHSS評分增加≥2分。阿加曲班聯合DAPT組END發生率為20.4%，顯著低于單獨DAPT組（47.1%；HR 2.31, 95%CI 1.49-3.58，P=0.006）。

• 90天良好功能結局定義為90天時mRS評分0-1。阿加曲班聯合DAPT組有87.8%的患者達到此重點，顯著高于單獨DAPT組（68.6%；HR 0.78，95%CI 0.67-0.91，P=0.025）。

• ENI定義為發病后7天內NIHSS評分下降≥2分。阿加曲班聯合DAPT組有22.4%的患者達到ENI，而單獨DAPT組為3.9%，兩組的風險差異顯著（HR 0.17，95%CI 0.06-0.49 P=0.014）。

• 阿加曲班聯合DAPT組患者有91.8%實現90天mRS評分0-2，但未顯著優于DAPT組（HR 0.92，95%CI 0.83-1.02，P=0.255）。

圖4：90天mRS評分在改良意向治療人群中的分布情況

阿加曲班聯合DAPT組在7天時的NIHSS評分變化顯著優于單獨DAPT組，表明聯合治療在短期內對神經功能的改善更為顯著。安全性方面，兩組患者均未觀察到新發血管事件、中重度出血事件或死亡，表明阿加曲班聯合DAPT并未帶來新的安全性問題。

?研究小結：

該研究證實了阿加曲班聯合DAPT在預防BAD患者END和改善90天功能結局方面的療效和安全性：阿加曲班聯合DAPT能夠顯著降低BAD患者END的發生率，并顯著提高90天的良好功能結局，且不增加出血風險，為BAD患者的臨床治療提供了新的策略。

JAMA：高劑量維生素D可降低多發性硬化疾病活動度[3]

多發性硬化癥（MS）是一種中樞神經系統慢性炎癥性脫髓鞘疾病，常以急性發作的中樞神經系統事件（如視神經炎、橫貫性脊髓炎等）起始，單次的疾病發作被稱為臨床孤立綜合征（CIS）。維生素D缺乏是MS的已知風險因素之一，且與疾病活動性相關。然而，當前關于維生素D補充治療MS的益處數據存在矛盾。

D-Lay MS試驗，是一項在法國36個MS中心進行的多中心、雙盲、平行、1:1隨機、安慰劑對照的3期臨床試驗，共納入316名CIS患者，最終分析包括303名患者（維生素D組156名，安慰劑組147名）。納入人群為年齡18至55歲、診斷性腦部MRI顯示空間播散性病變或至少2個與MS一致的MRI病變且腦脊液呈陽性的CIS患者，且癥狀發生時間少于90天，血清維生素D濃度低于100 nmol/L。

圖5：研究發表在 JAMA[3]

研究的主要終點為發生疾病活動，即首次出現復發或隨訪時發現新的MRI病變。次要終點指標包括復發、MRI活動以及病灶惡化或數量增加。

• 在24個月的隨訪期間，維生素D組有94名患者（60.3%）觀察到疾病活動，顯著優于安慰劑組（74.1%，HR 0.66，95% CI，0.50~0.87；P=0.004）。

• 維生素D治療組發生疾病活動的中位時間為432天，安慰劑組為224天（log-rank檢驗P=0.003）。

• 在MRI活動性方面，維生素D組有89名患者（57.1%）觀察到MRI活動性，而安慰劑組有96名患者（65.3%）觀察到MRI活動性（HR 0.71；95% CI，0.53-0.95；P=0.02）。

• 維生素D組在新病變（HR，0.61；95% CI，0.44-0.84；P=0.003）和病變部位進展（HR，0.47；95% CI，0.30-0.75；P=0.001）方面的療效也顯著優于安慰劑組。

• 在復發（HR，0.69；95% CI，0.42-1.16；P=0.16）、殘疾（EDSS評分）、疲勞（FSMC評分）、生活質量（EQ-5D-5L和SF-36評分）以及抑郁和焦慮癥狀（HADS評分）等方面，兩組之間未觀察到顯著差異。

圖6：高劑量維生素D有助于降低MS疾病活動

?研究小結：

這項III期臨床研究結果表明，高劑量維生素D單藥治療可顯著降低早期MS（CIS）患者的疾病活動度，提示高劑量維生素D作為一種廉價且易于獲取的治療選擇，可能成為現有疾病修飾治療的有益補充，尤其對于那些無法獲得或負擔不起傳統治療的患者群體。

總結

2025年神經醫學領域在新藥研發和治療方案創新方面取得了諸多進展，3項重磅III期研究尤為值得關注：Pridopidine雖在總體HD患者人群中未達主要終點，但在未使用抗多巴胺能藥物的患者亞組中展現出減緩功能衰退、改善認知及運動表現的潛力，為HD治療提供了新的方向；阿加曲班聯合雙抗治療顯著降低分支動脈粥樣硬化疾病患者早期神經功能惡化風險，且不增加出血風險，為該類患者的臨床治療提供了新的有效策略；高劑量維生素D單藥治療可顯著降低早期MS患者的疾病活動度，有望成為現有治療的有益補充，尤其對一些無法獲得或負擔不起傳統治療的患者意義重大。這些研究為神經醫學的發展注入了新的活力，也為神經疾病患者帶來了新的希望。

參考文獻：

[1]Reilmann, Ralf et al. “Pridopidine in early-stage manifest Huntington's disease: a phase 3 trial.” Nature medicine vol. 31,11 (2025): 3780-3789. doi:10.1038/s41591-025-03920-3

[2]Xu, Jinghan et al. “Effect of Argatroban Plus Dual Antiplatelet in Branch Atherosclerosis Disease: A Randomized Clinical Trial.” Stroke vol. 56,7 (2025): 1662-1670. doi:10.1161/STROKEAHA.124.048872

[3]Thouvenot, Eric et al. “High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 333,16 (2025): 1413-1422. doi:10.1001/jama.2025.1604

本文首發：醫學界神經病學頻道

責任編輯：老豆芽

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