NSCLC治療持續(xù)優(yōu)化，埃萬妥單抗聯(lián)合方案為“慢病化”增添新助力

埃萬妥單抗聯(lián)合方案多維度療效突破，推動(dòng)EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌向“慢病化”治療新時(shí)代邁進(jìn)。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，EGFR基因突變是最常見的驅(qū)動(dòng)基因，中國約50%的肺腺癌患者攜帶這一突變類型[1]，其核心靶向治療EGFR-TKI，從第一代到第三代，藥物不斷迭代升級(jí)，推動(dòng)生存期不斷延長。然而，即便是已成為“金標(biāo)準(zhǔn)”的第三代EGFR-TKI，其治療后的疾病進(jìn)展仍不可避免[2]，且耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，后續(xù)治療選擇有限，且預(yù)后不佳[3]。因此，為了逆轉(zhuǎn)或延緩耐藥、進(jìn)一步提升患者生存獲益，實(shí)現(xiàn)肺癌“慢病化”，聯(lián)合治療策略成為重要探索方向。

初露鋒芒，埃萬妥單抗聯(lián)合方案實(shí)現(xiàn)耐藥后治療突破

埃萬妥單抗作為全球首個(gè)EGFR/MET雙特異性抗體，通過雙重阻斷機(jī)制實(shí)現(xiàn)了療效的顯著提升。III期MARIPOSA-2研究評(píng)估了埃萬妥單抗聯(lián)合化療方案在奧希替尼治療進(jìn)展后EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究顯示，與單純化療組相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組顯著延長PFS，提升了客觀緩解率（ORR）[4]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，埃萬妥單抗聯(lián)合化療將中位顱內(nèi)PFS延長至12.5個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療組的8.3個(gè)月（HR=0.55）。尤其在尚未經(jīng)腦部放療的腦轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合方案可將顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低64%（HR=0.36）[4]。在亞洲亞組中，該方案的療效優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步凸顯：埃萬妥單抗聯(lián)合化療組相較于單純化療組，將ORR從32%大幅提升至66%，PFS也從4.2個(gè)月延長至6.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了46%[5]；且中位顱內(nèi)PFS達(dá)12.5個(gè)月，優(yōu)于化療組的8.5個(gè)月（HR=0.58）；即使在未接受過腦部放療的腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低67%（HR=0.33）[5]。提示埃萬妥單抗聯(lián)合治療策略為奧希替尼耐藥后患者仍能帶來獲益，且無論患者是否伴有腦轉(zhuǎn)移。

再展宏圖，埃萬妥單抗聯(lián)合方案重塑一線治療格局

埃萬妥單抗聯(lián)合方案積極向一線治療持續(xù)探索，而MARIPOSA研究無疑交上了“滿意答卷”。MARIPOSA研究是埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼對(duì)比奧希替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC的III期臨床研究。研究顯示，聯(lián)合治療組的中位PFS達(dá)到23.7個(gè)月，顯著優(yōu)于奧希替尼組的16.6個(gè)月（HR=0.70；P<0.001）[6]。亞洲人群的療效數(shù)據(jù)和全人群保持一致，且亞洲人群的mPFS在數(shù)值上更具優(yōu)勢(shì)，達(dá)到27.5個(gè)月[7]。更重要的是，聯(lián)合方案在長期生存方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)中位OS突破4年大關(guān)，較奧希替尼組延長超過12個(gè)月[8]，成為首個(gè)在III期研究中證實(shí)較奧希替尼單藥一線治療在EGFR敏感突變NSCLC中有OS顯著改善的治療方案。

在亞組分析中，聯(lián)合方案在多個(gè)高危人群中均顯示出卓越療效。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，MARIPOSA研究也表現(xiàn)出長期的顱內(nèi)病灶控制，相較于奧希替尼單藥組，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的3年顱內(nèi)PFS（icPFS）率翻倍（36% vs 18%），顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（icDoR）延長半年（35.7個(gè)月 vs 29.6個(gè)月）[8]。此外，MARIPOSA研究的獲得性耐藥機(jī)制分析結(jié)果顯示[9]，對(duì)比奧希替尼組，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組患者出現(xiàn)獲得性MET擴(kuò)增（4.4% vs 13.6%；P=0.017）或EGFR（C797S、L718X、G724X）耐藥突變（0.9% vs 7.9%；P=0.014）的患者顯著減少，與小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化相關(guān)的TP53/RB1缺失的發(fā)生率也較低（0.9% vs 2.9%）。因此，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可有效降低獲得性耐藥的復(fù)雜性和異質(zhì)性。

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案不僅有令人矚目的療效數(shù)據(jù)，且安全性可管理。MARIPOSA研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的不良事件多為1-2級(jí)，治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致停藥的發(fā)生率低（10%）[6]提示其長期治療具有可行性。

三重協(xié)同，創(chuàng)新機(jī)制夯實(shí)療效基礎(chǔ)

埃萬妥單抗能夠獲得一線、二線治療的雙重療效突破離不開其獨(dú)特機(jī)制，即“雙靶阻斷-受體降解-免疫激活”三重協(xié)同效應(yīng)。

埃萬妥單抗通過高親和力地同時(shí)結(jié)合EGFR和MET的胞外域，從源頭上阻斷了其各自配體的結(jié)合，從而直接抑制了這兩個(gè)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和耐藥中至關(guān)重要的信號(hào)通路的活化[10]。這種雙靶點(diǎn)胞外阻斷機(jī)制克服了傳統(tǒng)TKI需要結(jié)合胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的局限性，使其能夠有效抑制包括EGFR Ex19del、L858R、ex20ins、T790M、C797S等在內(nèi)的多種EGFR突變類型，并同時(shí)抑制由MET通路擴(kuò)增或過表達(dá)介導(dǎo)的常見EGFR-TKI耐藥機(jī)制[2]，實(shí)現(xiàn)了對(duì)EGFR突變患者更廣譜的覆蓋和耐藥性的延緩。

埃萬妥單抗的結(jié)合不僅阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，還能誘導(dǎo)EGFR-MET抗體復(fù)合物發(fā)生內(nèi)吞，并最終在溶酶體中降解。這一過程導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜表面EGFR和MET受體總量顯著降低。受體總量的減少，即使未被抗體直接結(jié)合的部分，也實(shí)現(xiàn)了對(duì)信號(hào)通路更深層次和更持久的抑制，構(gòu)成了其療效的第二個(gè)重要機(jī)制。

作為抗體類藥物，埃萬妥單抗的Fc段經(jīng)過工程化改造，顯著增強(qiáng)了其與自然殺傷（NK）細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞上Fcγ受體的結(jié)合能力，從而強(qiáng)力誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）[11]。這種免疫效應(yīng)激活，通過釋放促炎因子和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接而持久的免疫清除作用，為其提供了超越單純信號(hào)阻斷的額外療效維度。

多維助力，埃萬妥單抗聯(lián)合方案推動(dòng)肺癌“慢病化”進(jìn)程

立足創(chuàng)新機(jī)制，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可實(shí)現(xiàn)88% 的ORR與8% 的完全緩解（CR）率[5]，這種深度緩解可更好地轉(zhuǎn)化為生存獲益，實(shí)現(xiàn)肺癌“長期維持控制”。其次，“慢病化”的難點(diǎn)往往在于那些預(yù)后極差、易于快速進(jìn)展的高危人群，而埃萬妥單抗聯(lián)合方案展現(xiàn)出對(duì)關(guān)鍵高危人群的顯著優(yōu)勢(shì)，擴(kuò)大了可從長程管理中獲益的患者群體，如腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移/TP53共突變患者等。

另外，任何長期治療策略的成功，都離不開對(duì)安全性的管理。該方案已建立起成熟的不良反應(yīng)預(yù)防與管理體系，確保了治療的可持續(xù)性和患者生活質(zhì)量。SKIPPirr研究顯示，輸注前采用口服地塞米松等預(yù)處理方案，可將輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，保障了治療的順利實(shí)施[12]。COCOON試驗(yàn)表明，在治療初期即采用主動(dòng)的、系統(tǒng)性的皮膚護(hù)理方案（包括保濕、預(yù)防性用藥等），可有效預(yù)防和減輕皮疹等事件，提高了患者的舒適度和治療信心[13]。以上經(jīng)過研究驗(yàn)證的主動(dòng)管理策略，不僅可減少因不良反應(yīng)導(dǎo)致的劑量調(diào)整或治療中斷，保障了療效，同時(shí)維護(hù)了患者的生活質(zhì)量與心理狀態(tài)，為實(shí)現(xiàn)肺癌“慢病化”再添助力。

總結(jié)

埃萬妥單抗立足“三重協(xié)同”獨(dú)特機(jī)制，其聯(lián)合方案在晚期NSCLC一線治療、二線治療獲得重要突破，加之安全管理模式的進(jìn)一步完善，構(gòu)建了一個(gè)完整的治療正向循環(huán)，為肺癌"慢病化"管理提供了多維的助力。這一進(jìn)展不僅是精準(zhǔn)治療方案的優(yōu)化提升，推動(dòng)疾病管理策略向著更具前瞻性、系統(tǒng)性的方向發(fā)展，讓晚期肺癌“慢病化”逐步照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

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