中外專家共尋嗜酸性粒細胞相關疾病診療新路徑

從基礎研究到臨床轉化，聚焦嗜酸性粒細胞增多相關疾病診療新方向。

嗜酸性粒細胞作為免疫系統(tǒng)中的關鍵效應細胞，其異常活化及功能紊亂在哮喘、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）等多種嗜酸性粒細胞相關疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用[1]。隨著靶向IL-5R/IL-5通路的生物制劑廣泛應用，對嗜酸性粒細胞的精準調控已成為治療突破的重要突破口。然而，臨床中仍面臨著部分患者療效有限，且細胞亞群異質性不清等挑戰(zhàn)。

為深入探討嗜酸性粒細胞相關疾病的基礎研究進展與臨床診療突破，“醫(yī)學界”特別邀請浙江大學醫(yī)學院應頌敏教授與比利時布魯塞爾自由大學、國際嗜酸性粒細胞學會前任主席Florence Emmanuelle Roufosse教授展開深度對話，圍繞嗜酸性粒細胞相關的個人研究歷程、細胞亞群分型、CAR-T新型療法及未來研究方向等核心議題分享了見解。

專家簡介

應頌敏

教授

• 浙江大學醫(yī)學院，常務副院長
  

• 教育部細胞-微環(huán)境互作學科創(chuàng)新引智基地負責人
  

• 浙江-丹麥再生與衰老醫(yī)學國際聯合實驗室，主任

Florence Emmanuelle Roufosse

教授

• 布魯塞爾自由大學醫(yī)學院教授
  

• 比利時國家科學研究基金會臨床研究員
  

• 國際嗜酸性粒細胞學會前任主席（2019~2023年）、執(zhí)行委員會委員

與嗜酸性粒細胞結緣：從罕見病研究到領域深耕

問:

您能分享一下與嗜酸性粒細胞相關的個人故事嗎？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

我進行內科醫(yī)生培訓時，恰逢我的導師兼科主任發(fā)現了一種新疾病——淋巴細胞變異型高嗜酸性粒細胞綜合征（L-HES），以嗜酸性粒細胞升高和異常CD4+T細胞群為核心特征。導師建議我以此為題攻讀博士，自1996年我開啟了實驗室生涯。雖博士論文聚焦異常的CD4+T細胞，但嗜酸性粒細胞始終是研究核心關聯對象——T細胞如何驅動其病理性增殖、引發(fā)組織損傷是我一直很感興趣的科學問題。

我們逐步建成全球最大L-HES隊列之一，長期解析T細胞的起源、2型細胞因子分泌機制，以及其癌前病變屬性（約10%進展為T細胞淋巴瘤[2]，嗜酸性粒細胞狀態(tài)同步惡化）。近期，我們聯合Christophe J. Desmet教授團隊，聚焦HES展開專項研究，借助前沿技術追溯其生命軌跡，這場跨越二十余年的研究，從最初聚焦T細胞，到如今深入探索其與嗜酸性粒細胞的相互作用，正迎來關鍵突破階段。

應頌敏教授：

我們團隊對嗜酸性粒細胞系統(tǒng)性研究的根基源于浙大呼吸團隊前學術帶頭人-沈華浩教授的學術積累。沈教授曾在美國梅奧醫(yī)學中心James Lee教授實驗室專注相關研究，該團隊于2004年在

Science

目前，靶向IL-5R/IL-5等通路的生物制劑療法已成為重度嗜酸性粒細胞性哮喘（SEA）的主流治療方向，其核心思路是通過精準靶向嗜酸性粒細胞，阻斷其存活、活化或募集信號，從而減少其在炎癥局部的浸潤，緩解組織損傷[4,5]。然而，現有療法仍存在明顯不足：只能實現嗜酸性粒細胞水平的短期控制，難以實現持續(xù)降低，導致患者的臨床緩解率有限。

受CAR-T療法在血液腫瘤領域取得的成功啟發(fā)，我們實驗室創(chuàng)新研發(fā)出全球首個可精準靶向嗜酸性粒細胞的IL-5 CAR-T療法[6]。在哮喘及高嗜酸血癥（HES）的臨床前模型中，該療法已顯示可有效減少嗜酸性粒細胞并緩解疾病的潛力。目前，針對HES及慢性嗜酸性粒細胞白血病（CEL）的臨床試驗已正式啟動；同時，我們也希望可與Roufosse教授團隊，進一步開發(fā)靶向T細胞癌前病變的新型CAR-T療法，最終為嗜酸性粒細胞相關疾病提供“靶向清除、長效治愈”的全新治療選擇。

嗜酸性粒細胞亞群分型：小鼠模型結論能否復刻至人體？

問:

嗜酸性粒細胞存在“組織駐留型”與“炎癥型”亞群的證據已在小鼠模型中證實，但人類嗜酸性粒細胞是否存在類似亞群？若存在，兩類亞群在表型、功能上的差異，是否會影響嗜酸性粒細胞驅動疾病的發(fā)病進程與治療應答？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

目前，嗜酸性粒細胞的生理功能仍是該領域的關鍵未解難題之一。盡管健康人體多種組織中確實存在嗜酸性粒細胞亞群，但它們在穩(wěn)態(tài)下的具體作用尚不清楚。

小鼠研究已通過嗜酸性粒細胞缺陷模型揭示了其在免疫調節(jié)、組織修復等方面的潛在機制[7]，但由于倫理和技術限制，人類無法開展類似的靶向缺失實驗，制約了對嗜酸性粒細胞生理功能的深入理解。不過，近年來的人體組織研究正逐步提供新線索：比利時團隊發(fā)現，健康人肺實質中存在少量“原位生理性嗜酸性粒細胞”，而哮喘患者的“病理性嗜酸性粒細胞”不僅數量更多，還會異常聚集于支氣管上皮；在消化道中，其分布呈現梯度特征——從胃到盲腸數量逐漸增加，食管則幾乎檢測不到嗜酸性粒細胞[8]。

這些區(qū)域特異性的分布模式提示，嗜酸性粒細胞可能在機體與外界環(huán)境接觸的屏障部位（如呼吸道和腸道黏膜）發(fā)揮特定的生理作用，例如參與局部免疫防御或維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而，其確切功能及調控機制仍有待借助更高分辨率的人體研究手段進一步闡明。

應頌敏教授：

小鼠模型研究提示，嗜酸性粒細胞可能分為兩個功能不同的亞群：一類是長期駐留于組織中的“組織駐留型嗜酸性粒細胞”，主要參與維持組織穩(wěn)態(tài)等生理過程；另一類是“炎癥型嗜酸性粒細胞”，在疾病狀態(tài)下被招募至病灶，介導病理性的免疫反應[7]。

目前學界普遍認可嗜酸性粒細胞在人體中同樣具有重要的生理作用，但其是否存在類似小鼠中的組織駐留型與炎癥型亞群，至今缺乏足夠的實驗和臨床數據的支撐，這正是該領域亟待探索的核心問題。值得注意的是，現有生物治療手段在靶向抑制致病性亞群的同時，理論上可能影響生理性亞群的功能，不過這一推測尚未得到實驗數據的驗證。

未來研究的核心任務是篩選并驗證兩類嗜酸性粒細胞亞群的特異性標志物，尤其需要明確它們在IL-5R表達模式上的差異。實現這一目標，亟需基礎與臨床團隊緊密協(xié)作，推動小鼠研究成果向人體轉化。

治療困局：是否存在IL-5非依賴的嗜酸性粒細胞激活通路？

問:

抗IL-5/IL-5R療法能降低SEA患者的嗜酸性粒細胞計數，但部分嗜酸性粒細胞驅動疾病患者仍無法實現有效疾病控制，是否存在“IL-5非依賴的嗜酸性粒細胞激活通路”？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

這個問題至關重要，我想從三個方面來回答。一方面是因為血液嗜酸性粒細胞減少情況不能完全反映組織內浸潤狀態(tài)，部分患者需更高劑量的皮質類固醇藥物，才能有效減少組織中的病灶[9]；另一方面，組織內的嗜酸性粒細胞會接收IL-5以外的微環(huán)境信號和介質，從而維持自身存活與活化狀態(tài)[10]；此外，部分疾病并非單純由嗜酸性粒細胞驅動，還存在其他細胞因子、炎性細胞介導的損傷，因此即便成功降低其水平，這些非依賴性病理過程仍可能持續(xù)引發(fā)癥狀[11]。

應頌敏教授：

我們此前的研究發(fā)現，并非所有嗜酸性粒細胞都會表達IL-5R，即使在HES患者中，也存在不表達或低表達該受體的情況[12,13]。這一現象提示，在哮喘及其他相關疾病中，可能存在不依賴IL-5信號的炎癥通路，從而驅動嗜酸性粒細胞的活化或組織浸潤。

嗜酸性粒細胞研究未來：從精準分型到靶向治療

問:

您能談談嗜酸性粒細胞的未來前景嗎？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

未來研究的首要任務是明確人體是否存在功能異質的嗜酸性粒細胞亞群——例如維持組織穩(wěn)態(tài)的“組織駐留型”與驅動病理損傷的“炎癥型”。若存在，需明確其在表型、受體表達、代謝特征及組織定位等方面的差異，以實現精準靶向致病性嗜酸性粒細胞，同時保留其生理功能。同時，應深入解析相關疾病中的炎癥級聯網絡，并探索CAR-T等新型細胞療法逆轉慢性炎癥的潛力。從臨床角度看，嗜酸性粒細胞介導的慢性炎癥常形成自我延續(xù)的惡性循環(huán)，最終導致器官纖維化等不可逆損傷[14,15]。因此，早期識別高風險患者、開展基于疾病機制的分層干預至關重要。而精準預測其器官浸潤傾向，答案或藏于靶組織微環(huán)境及細胞遷移機制中，亦需開發(fā)能夠反映組織負荷的可靠血液生物標志物。鑒于嗜酸性粒細胞在生理與病理中的雙重角色，我呼吁更多科研與臨床力量投入這一領域，加強協(xié)作，加速從機制發(fā)現到精準診療的轉化進程。

應頌敏教授：

未來嗜酸性粒細胞研究可能會聚焦在三個方面推進：一是深入解析其功能機制——盡管嗜酸性粒細胞在血液中占比極低，卻在多種炎癥和免疫相關疾病中扮演關鍵角色。其如何在組織中被激活、存活并介導損傷，仍缺乏系統(tǒng)性認識，亟需機制層面的突破；二是建立更精準的嗜酸性粒細胞相關疾病診斷與分型標準，目前臨床僅能檢測外周血嗜酸性粒細胞總數，無法區(qū)分具有不同功能的亞群（組織駐留型與炎癥型），未來需整合多項新型生物標志物，包括主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒細胞衍生神經毒素（EPX）等效應因子，及CCL6、CCL15、CCL23等趨化因子的檢測，以評估炎癥程度并指導生物制劑精準使用；三是加速CAR-T等新型療法的臨床轉化，有望特異性靶向致病性亞群或其調控通路，實現更持久、精準的疾病控制，為難治性嗜酸性粒細胞相關疾病提供重要方向。

國際協(xié)作：IES搭建嗜酸性粒細胞研究交流橋梁

問:

您能向中國的醫(yī)務工作者簡要介紹一下國際嗜酸性粒細胞學會（IES）以及潛在的合作機會嗎？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

IES是一個聯結嗜酸性粒細胞領域科學家與臨床研究者的專業(yè)學會，致力于促進基礎與臨床研究融合，深化對嗜酸性粒細胞功能及相關疾病的認識。學會每兩年舉辦一次為期五天的國際大會，集中展示最新研究成果，并通過網絡研討會、導師計劃和學術網絡支持科研交流。此外，IES還有助于研究生、實習生和早期職業(yè)科學家成長，可以免費注冊IES會員。隨著新設外展委員會推動全球參與，亞洲學者參會人數顯著增長，學會將持續(xù)加強與亞洲地區(qū)的合作。

應頌敏教授：

IES是非常優(yōu)質的學術平臺，中國的科研人員、臨床醫(yī)生及學生應更多參與學會活動，未來我們希望能加強中國學者與IES的合作，壯大國際協(xié)作網絡，也期待IES大會未來能在中國舉辦，吸引更多國際專家來華交流，推動嗜酸性粒細胞領域的國際科研與臨床協(xié)作。

總結

本次對話中，兩位專家從個人研究歷程切入，完整展現了嗜酸性粒細胞領域從基礎研究到臨床轉化的全鏈條進展。同時，IL-5 CAR-T療法為嗜酸性粒細胞驅動疾病帶來了全新治療思路，其從罕見病HES切入的臨床轉化路徑，也為領域研究提供了可借鑒的范式。而IES等國際平臺的搭建，為中外學者協(xié)作提供了重要橋梁，相信未來隨著更多中國科研力量的參與，該領域的基礎研究突破與臨床診療革新將更值得期待。

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