B細胞靶向治療的里程碑：奧瑞利珠單抗在多發(fā)性硬化中的循證突破與人群應用

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奧瑞利珠單抗如何引領(lǐng)MS靶向治療新篇章？

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，常導致嚴重的神經(jīng)功能障礙。近年來，隨著對MS病理機制的深入理解，靶向B細胞的治療策略逐漸成為研究熱點。奧瑞利珠單抗作為一種選擇性靶向CD20+B細胞的重組人源化單抗，在MS治療中展現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性。基于此，醫(yī)學界特邀中山大學附屬第三醫(yī)院王玉鴿教授全面剖析奧瑞利珠單抗的作用機制及其在MS治療中的臨床應用前景。

超越單一機制：奧瑞利珠單抗協(xié)同觸發(fā)MS患者多重免疫清除路徑

首先，王玉鴿教授指出，奧瑞利珠單抗能夠特異性靶向表達CD20的B細胞，并通過與CD20細胞外結(jié)構(gòu)域的特異表位結(jié)合發(fā)揮治療作用。CD20蛋白在B細胞發(fā)育過程中扮演關(guān)鍵角色，其表達涵蓋祖B細胞、前B細胞、過渡B細胞、初始B細胞、記憶B細胞以及漿母細胞等多個發(fā)育階段[1]。奧瑞利珠單抗通過與這些細胞表面的CD20結(jié)合，啟動多種生物學機制以耗竭CD20+B細胞。具體作用機制主要包括以下幾個方面[2,3]：

• 補體依賴性細胞毒性（CDC）：奧瑞利珠單抗與CD20結(jié)合后能夠激活補體系統(tǒng)，形成膜攻擊復合物（MAC），直接導致靶細胞裂解；

• 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）：自然殺傷細胞（NK細胞）等效應細胞通過識別B細胞表面CD20結(jié)合的奧瑞利珠單抗，誘導免疫突觸形成并釋放細胞毒性顆粒，進而介導B細胞裂解與死亡；

• 抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）：巨噬細胞等專職吞噬細胞借助其表面表達的Fcγ受體（FcγR）識別奧瑞利珠單抗的Fc段，進而吞噬并降解被抗體標記的B細胞；

• 直接誘導細胞凋亡：奧瑞利珠單抗還可通過交聯(lián)B細胞表面的CD20分子，激活胞內(nèi)凋亡信號通路，從而直接引發(fā)B細胞程序性死亡。

從機制到臨床：奧瑞利珠單抗在MS治療中的多維優(yōu)勢

奧瑞利珠單抗在RMS中的臨床研究

王玉鴿教授繼續(xù)分享到， 在復發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者中，奧瑞利珠單抗開展了名為OPERA I與OPERA II的兩項大型3期臨床試驗[4]。這兩項研究均采用隨機、雙盲、雙模擬、平行分組設計，旨在比較奧瑞利珠單抗與干擾素β-1a（IFN β-1a）在RMS患者中的療效與安全性。研究共納入超過1600例RMS患者，并按1:1比例隨機分配接受奧瑞利珠單抗（600mg，每24周一次）或IFN β-1a（44μg，每周三次）治療。主要終點包括年復發(fā)率（ARR）、T1加權(quán)釓增強（Gd?）病灶數(shù)量以及T2病灶數(shù)量等。

結(jié)果顯示，治療96周后，奧瑞利珠單抗組在降低ARR方面顯著優(yōu)于IFN β-1a組。其中，OPERA I研究中奧瑞利珠單抗組的ARR較對照組降低46%，OPERA II研究中則降低47%。此外，奧瑞利珠單抗在減少Gd?病灶數(shù)量及T2病灶數(shù)量方面亦表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

奧瑞利珠單抗在PPMS中的臨床研究

除了RMS之外，奧瑞利珠單抗亦在原發(fā)進展型多發(fā)性硬化（PPMS）患者中開展了一項名為ORATORIO的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究[5]。該研究共納入732例PPMS患者，并按2:1的比例隨機分配至奧瑞利珠單抗組（600mg，每24周一次）或安慰劑組。研究結(jié)果顯示，奧瑞利珠單抗在PPMS患者中同樣具有顯著療效。與安慰劑相比，奧瑞利珠單抗治療可顯著降低患者的ARR，減少T2病灶數(shù)量，并有效延緩殘疾進展。此外，該治療在改善患者生活質(zhì)量方面也呈現(xiàn)出積極趨勢。

奧瑞利珠單抗的起效速度和療效持續(xù)時間

奧瑞利珠單抗在治療MS中表現(xiàn)出起效迅速、療效持久的特點。研究顯示，治療首日即可見B細胞耗竭95%以上，治療2周幾乎完全耗竭。同時，奧瑞利珠單抗治療4周即可見MRI活動顯著降低，新發(fā)T1 Gd+病灶數(shù)量和新發(fā)/擴大T2病灶數(shù)量均明顯減少[6]。這些結(jié)果表明，奧瑞利珠單抗能夠快速有效地控制MS的病情進展。在療效持續(xù)時間方面，奧瑞利珠單抗也表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。長期隨訪研究顯示，奧瑞利珠單抗治療能夠持續(xù)降低MS患者的ARR和病灶數(shù)量，延緩殘疾進展，并改善患者的生活質(zhì)量。

奧瑞利珠單抗的安全性和耐受性

奧瑞利珠單抗在臨床研究中展現(xiàn)出良好的安全性特征，其嚴重不良事件及導致停藥的不良事件發(fā)生率與對照藥物相當。常見不良事件主要包括輸液相關(guān)反應、鼻咽炎、上呼吸道感染及頭痛等，且多數(shù)為輕至中度，可通過預處理和緩慢輸注等措施降低風險[7]。

此外，針對育齡期女性及老年患者這兩個特殊人群，奧瑞利珠單抗的臨床應用亦得到了充分研究與驗證。育齡期女性作為MS的高發(fā)群體，其妊娠期用藥安全性備受關(guān)注。研究表明，與未經(jīng)治療的MS患者及普通人群相比，奧瑞利珠單抗不增加不良妊娠結(jié)局或新生兒風險。IV期MINORE研究證實，無論妊娠前或妊娠期間暴露于該藥物，均未引起新生兒B細胞耗竭，且臍帶血中藥物濃度極低[8]；IV期SOPRANINO研究進一步顯示，哺乳期間用藥后母乳中藥量可忽略不計，新生兒B細胞水平維持正常[8]。基于以上證據(jù)，歐盟已更改說明書為奧瑞利珠單抗末次治療后4個月即可計劃妊娠，增強對圍妊娠期的保護力。在老年MS患者（≥50歲）中，考慮到其生理與免疫功能減退可能影響藥物反應，研究顯示奧瑞利珠單抗作為高效疾病修正治療（DMT）之一，并未顯著增加不良事件風險，且在該人群中表現(xiàn)出良好療效與安全性，為老年患者提供了可靠的治療選擇[9]。

小結(jié)

綜上所述，王玉鴿教授總結(jié)到，奧瑞利珠單抗作為高選擇性抗CD20單抗，通過多重機制高效清除B細胞，在MS治療中展現(xiàn)出快速、強效且持久的臨床優(yōu)勢。其在RMS和PPMS的Ⅲ期研究中均證實能顯著降低復發(fā)、延緩殘疾進展，并具有起效迅速、療效持久的特征。安全性方面整體良好，在特殊人群中也積累了可靠證據(jù)。展望未來，隨著臨床經(jīng)驗的積累和研究的深入，奧瑞利珠單抗有望為更廣泛的MS患者提供個體化治療選擇，推動疾病管理向更精準、更長效的方向發(fā)展，最終改善患者長期預后。

調(diào)研問題

參考文獻：

[1] Kieseier BC. The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs. 2011 Jun 1;25(6):491-502.

[2] Lisak R P, Nedelkoska L, Benjamins J A, et al. B cells from patients with multiple sclerosis induce cell death via apoptosis in neurons in vitro[J]. Journal of Neuroimmunology, 2017,309:88-99.

[3] Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93.

[4] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[5] MS Weber, et al. The Patient Impact of 10 Years of Ocrelizumab Treatment in Multiple Sclerosis: Long-Term Data from the Phase III OPERA and ORATORIO Studies. ECTRIMS 2023.

[6] Revie L, Jürjens A, Eveslage M, et al. Suboptimal B-cell depletion is associated with progression independent of relapse activity in multiple sclerosis patients treated with ocrelizumab. Mult Scler. 2025 Jun;31(7):813-820.

[7] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[8] Riley Bove, et al. Placental and Breastmilk Transfer of Ocrelizumab from Women with Multiple Sclerosis to Infants and the Potential Impact on B-Cell Levels: Primary Analysis of the Prospective, Multicenter, Open-label, Phase IV Studies MINORE and SOPRANINO. AAN 2025

[9] van der Walt A, Strijbis EMM, Bridge F, et al. Advancing multiple sclerosis management in older adults. Nat Rev Neurol. 2025 Aug;21(8):432-448.

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