與NF1-PN患兒同行，助力實現長期控制治療目標

解析NF1-PN長期控制必要性。

引言

Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病?；颊叨嘤啄昶鸩?，臨床表現復雜，以神經纖維瘤為特征性表型，其中以叢狀神經纖維瘤（PN）危害顯著，可出現于30%~60%的NF1患者[1,2]。NF1-PN通常在兒童患者出生時或出生后不久即可出現，作為一種進展性疾病，瘤體在生長過程中可廣泛浸潤周圍組織，造成多系統并發癥，致殘、致畸率高。8%~13%的NF1患者的PN還有發展成惡性周圍神經鞘膜瘤（MPNST）的風險，這將嚴重危害患者生命健康[2]。

我國發布的《叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）》（以下簡稱2025版共識）中明確提出，長期控制、改善癥狀、縮小瘤體是NF1-PN的治療目標，然而過去NF1-PN的治療選擇十分有限，僅限于手術。隨著近期MEK抑制劑的到來，過去NF1-PN的診療模式已然改變[2]。本期將從NF1-PN生長及治療特點出發，結合循證證據，聚焦NF1-PN中“長期控制”這一治療目標的治療策略進行深入探討。

從疾病進展與治療挑戰，看NF1-PN長期控制的必要性

在自然病程中PN進展迅速，每年兒童患者腫瘤體積可增長15.9%[3]。據近期由蔻德罕見病中心與泡泡家園神經纖維瘤病關愛中心聯合發布的《中國1型神經纖維瘤病患者診療狀況及生命質量調研報告2025》顯示，在過去三年的病情進展情況中，病情穩定、無進展的PN患者比例較低，未成年僅為 10.3%，成年為 13.2%，提示約90%PN患者的病情在不同程度上有所發展，需長期隨訪管理[4]。

隨著病情進展，PN生長過程中可出現包括疼痛、面部或相應部位畸形、腫瘤浸潤部位相應功能障礙等并發癥[2]。一項至少隨訪7年的研究納入患有PN的NF1患者（N=41，年齡中位數為13歲），其中88%的NF1-PN患者在基線時出現≥1種PN相關的疾病，包括疼痛、運動功能障礙、視力障礙、腸、膀胱或呼吸道疾病，并且隨著時間的推移，PN相關并發癥的發生率將繼續增加，幾乎不會自發消退或好轉[3]。且病程中PN可出現瘤體快速生長、硬度改變、疼痛更加顯著且持續，此時應警惕PN是否有惡變為MPNST可能[3]。

在治療方面，既往一項回顧性系列研究表明，只有15%的PN病例可以實現腫瘤完全切除[5]，多數患者因腫瘤位置特殊（如頭頸部、深部組織）或浸潤范圍廣，只能接受次全切除或部分切除，然而無論完全切除或部分切除，均存在復發風險，此前在2025NF大會上公布的一項來自中國的PROMISE回顧性研究顯示，50%部分切除的患者2年內會發生疾病進展，50%完全切除的患者4年內會發生疾病進展[6]。基于上述PN的生長與治療特點，有必要長期控制以維持病情穩定，同時進行定期隨訪，監測其瘤體、臨床癥狀、神經系統功能等方面的變化。

基于循證證據，靶向藥物為NF1-PN長期控制提供治療選擇

司美替尼是一種絲裂酶原激活蛋白激酶（MEK）抑制劑，通過抑制MEK的活性能夠通過抑制RAS調節RAF/MEK/ERK通路活性，抑制腫瘤生長[7]。2023年4月，司美替尼已獲得國家藥品監督管理局批準，適用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤的Ⅰ型神經纖維瘤病兒童患者。2025版共識中也建議，對于≥3 歲、伴有癥狀且無法手術的NF1-PN兒童患者，首選司美替尼進行靶向治療（證據A，強推薦）[2]。那么該藥物在實現NF1-PN長期控制治療目標中的療效如何呢？

一項于中國開展的Ⅰ期開放性標簽研究納入16例伴有癥狀、無法手術的NF1-PN兒童患者（中位年齡11.0歲，范圍：4?16歲），在規律治療10個周期（每個周期28天）期間，經研究者評估NF1兒童患者疾病控制率（DCR）*為100%，其中10例兒童患者獲得確證的部分緩解（cPR），4例兒童患者獲得未確證部分緩解（PR），2例兒童患者疾病保持穩定（SD）。經研究者評估，100%NF1-PN兒童患者（n=16）靶PN體積減小。該研究報告的安全性事件與已知的司美替尼安全性相符，研究中所有患者均經歷了不良事件（AEs），最常見的治療相關不良事件是血白蛋白減少（25%）和甲溝炎（25%），未報告4級不良事件，沒有不良事件導致患者死亡或停用司美替尼[8]。

*注：研究者評估的疾病控制率包括：

CR：定義為所有靶病灶（易于測量的病灶）和非靶病灶（不適合精確測量但可以跟蹤隨訪的病灶）均消失，所有殘余淋巴結短徑均＜10mm；且腫瘤標志物正常；且無新發病灶。

cPR定義為靶PN體積較基線減少≥20%，非靶PN的非進展性的緩解，并且沒有新的病變。

PR定義為在首次檢測時被認為是未確證的，直到在3-6個月內再次觀察，達到部分緩解但沒有進行確證評估或進行了評估但緩解未得到確證。

SD定義為腫瘤減少或進展的程度不足以達到部分緩解或疾病進展，介于兩者之間；且非靶病灶無進展；且無新發病灶。

另一項于美國開展的Ⅱ期開放性標簽研究SPRINT，納入50例伴有癥狀、無法手術的NF1-PN兒童患者（中位年齡10.2歲；范圍3.5至17.4歲）。結果顯示，在3年隨訪期間，司美替尼長期治療時NF1-PN兒童患者3年無進展生存（PFS）率為84%，自然史組為15%。在安全性方面，SPRINT研究中司美替尼最常見的不良反應是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。14名患兒（28%）因不良反應而減少劑量。所有患兒均無左心室射血分數的癥狀性變化，也無視網膜漿液性脫離或其他威脅視力的眼部影響[9]。

在今年NF大會上，我國上海交通大學醫學院附屬新華醫院袁曉軍教授及張鑫教授團隊公布了一項為期4年的中國NF1-PN兒童患者治療隨訪數據，納入16例無法手術、伴有癥狀/進展性的NF1-PN兒童患者（中位年齡11歲，范圍4-16歲），其接受司美替尼治療的中位數為44個周期（范圍20-53）。結果顯示，經司美替尼治療后，經研究者評估的客觀緩解率（ORR）為81.3%（95%CI：54.4%～96.0%），包括13例確認的部分緩解（cPR）、2例未確認的部分緩解（uPR）和1例疾病穩定（SD）（表1），14例患者(87.5%)的中位體積減少45.6%（范圍：20.1%-61.2%）。在安全性方面，所有兒童患者均報告了與治療相關的AE，主要是發熱（38%）和皮疹（50%），按CTCAE 5.0標準確定均為1或2級[10]。

蘆沃美替尼是另一款于我國獲批，用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤（PN）的I型神經纖維瘤?。∟F1）兒童及青少年患者的MEK抑制劑。一項于2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發布的研究報道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時間8個月（范圍2~14個月）。經治后42%（8/19）的患者（29.9%~59.6%）腫瘤體積減少達20%，1例患者（5%）因疾病進展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例（36.8%）患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標（5%~18.6%）（表2）。最常見的不良反應為白蛋白降低（11例）、無癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例），除1例3級（CTCAE 5.0）不良事件（惡性腫瘤）外，無其他3級以上不良反應或嚴重不良反應[11]。

注：以上為非頭對頭研究，結果不可直接比較。

基于上述循證證據，MEK抑制劑在實現NF1-PN長期控制目標方面展現出顯著的臨床效益：不僅能夠實現高疾病控制率和高無進展生存率，同時其安全性數據也支持該藥物在兒童患者中長期應用的耐受性。

結語

NF1-PN 作為一種常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，其快速進展的自然病程、高復發風險及惡變隱患，決定了“長期控制”是貫穿治療全程的核心目標之一。從臨床需求出發，2025 版專家共識明確了靶向治療在NF1-PN治療中的重要地位。長期治療需兼顧療效與安全監測，而多項研究已充分驗證靶向治療在長期控制中的療效與安全性優勢。未來，隨著真實世界數據的積累，靶向藥物在特殊人群、聯合治療等領域的價值將進一步明確，相信其將持續推動 NF1-PN 從“被動應對”向“主動控制”轉變，為兒童患者守護長期生活質量與健康未來。

參考文獻：

[1] 中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組. Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南 (2023版) [J]. 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[2] 中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組.叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫學雜志, 2025, 105(05):331-345.

[3] Gross AM., Singh G., Akshintala S. et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.

[4] 《中國1型神經纖維瘤病患者診療狀況及生命質量調研報告2025》

[5] Needle MN, et al. J Pediatr. 1997; 131(5):678–682.

[6] Zhichao Wang. et al. 2025Global NF Conference poster. A Retrospective Study on Epidemiological and Disease Characteristics of Chinese Neurofibromatosis Type 1 Patients in Real World: Promise Study.

[7] 中華人民共和國國家衛生健康委員會,兒童及青少年神經纖維瘤病診療規范（2021年版）[J]. 2021.

[8] Wang Z, et al. Clin Transl Med. 2024 Mar;14(3):e1589.

[9] Gross AM, et al. N Engl J Med, 2020,382(15): 1430-1442.

[10] Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.

[11] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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審批編號：CN-173966 過期日期：2026-03-17

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