心血管也有靶向藥？第二代心肌肌球蛋白抑制劑星舒平?創新在哪里？

肥厚型心肌病（HCM），可能引發猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命風險1 的“隱藏殺手”，再次迎來了創新療法。

12月17日，第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）星舒平?（阿夫凱泰片）正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療紐約心臟協會（NYHA）心功能分級II-III級的梗阻性肥厚型心肌?。℉CM）成人患者，以改善運動能力和癥狀。這標志著阿夫凱泰片是在中國實現“全球首發”的創新藥，中國的批準早于美國與歐盟等全球其他國家與地區。

此次，阿夫凱泰片的成功獲批，為心肌肌球蛋白抑制劑在梗阻性HCM中的創新應用打開了一扇新的大門。

但究竟梗阻性HCM為什么會發生？又是什么原因造就了阿夫凱泰片的創新？想要搞清這個問題，還得從HCM的分子機制及阿夫凱泰片的作用機制說起。

HCM的根本原因：

一場心肌肌球蛋白引發的“過度內卷”

肥厚型心肌病作為最常見的遺傳性心臟疾病2，可能引發猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命風險1。該疾病是青少年和運動員發生心臟性猝死最常見的病因之一1，同時，約43.5%的HCM患者會進展為射血分數保留的心力衰竭3。20%左右的患者會發生房顫，而房顫是HCM患者血栓栓塞的最常見原因3。值得關注的是，在所有肥厚型心肌病患者中，約三分之二屬于預后更差的梗阻性HCM2。對于這部分患者來說，左心室流出道壓差（LVOT-G）升高是疾病進展的關鍵因素，會進一步加劇心功能損傷，相較于非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者死亡率翻倍4。

心臟如同一臺永不停歇的“生命泵”，其跳動依賴于心肌張弛有度的收縮與舒張。每個細胞內含有大量由“肌節”串聯而成的肌原纖維5。在這些肌節中，粗肌絲和細肌絲像咬合的齒輪一樣相互穿插5。當鈣信號"發令槍"響起，觸發心臟收縮時，肌球蛋白頭部則如“手臂”一樣拉動細肌絲，使肌節縮短，推動血液流向全身5。當心臟舒張時，肌球蛋白的“手臂”松開，肌節恢復原狀，讓血液重新充盈心室。

而在HCM患者體內，基因突變使更多肌球蛋白從“休眠模式”切換到“工作模式”5，本該休息的肌球蛋白被迫“內卷”。過度收縮，從而引發心室肥厚及舒張功能障礙等情況出現。

圖：（A）正常心臟與梗阻性肥厚型心肌病心臟的示意圖（B）肌節的特寫示意圖，顯示含肌球蛋白的粗肌絲與含肌動蛋白的細肌絲相互交錯。紅色突出顯示的肌球蛋白頭部折疊回粗肌絲，無法與肌動蛋白相互作用；與肌動蛋白結合的肌球蛋白頭部顯示為綠色；從粗肌絲釋放但未與肌動蛋白結合的頭部顯示為灰色?？捎眉∏虻鞍最^部數量為每個肌節內綠色和灰色頭部的總和5。

結果是，與肌動蛋白結合的肌球蛋白數量大幅增加，導致肌節收縮變得異常強烈且難以松弛。更糟糕的是，這種過度收縮會持續向心肌發送“需要更強力量”的錯誤信號，刺激心肌細胞不斷增粗、心肌壁增厚，進而擠壓左心室流出道形成梗阻，最終引發心力衰竭、心律失常等一系列連鎖反應，這正是梗阻性HCM的核心病理進程。

靶向治療突破：肌球蛋白抑制劑的崛起

現階段，在治療方面，傳統藥物僅能緩解部分癥狀4,6, 無法干預疾病病因，也難以延緩疾病進展。而侵入式治療對于對專業技術及經驗要求高，可及性較差，且普遍存在手術并發癥7，再干預風險較高8，患者普遍的接受度較低。直到肌球蛋白抑制劑的出現打破了這一僵局，從 “對癥治療”進入“對因治療”時代，解開這場持續六十多年的疾病困局。

阿夫凱泰片作為一種全新分子式的心肌肌球蛋白抑制劑，是如何創新能夠達到快速且穩定地降低患者左心室流出道梗阻，改善功能狀態及生活質量的？這還要從阿夫凱泰片獨特的結合位點說起。

圖：產力的關鍵步驟在于無機磷酸鹽（Pi）和ADP的釋放

在心肌中，U50和L50亞結構域作為心肌收縮的“核心開關”，直接控制著心肌肌肉的發力過程。阿夫凱泰片是一種全新分子式的心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），可在不干擾心肌細胞能量（ATP）供應的同時，精準作用于肌球蛋白頭部的關鍵調控區域U50/L50亞結構域。通過穩定該區域心肌的弱相互作用狀態，直接抑制心肌細胞內的產力橫橋的過量生成，實現對心肌收縮力的精準調控。

簡單來看，肥厚型心肌病患者的心肌細胞好比一支拼命劃槳，沒有休息的劃船隊，長期處于超負荷的“內卷”狀態，久而久之就會導致心肌過度收縮、最終能量耗竭。如果只是單純抑制，類似于讓部分隊員暫時休息，但其余隊員仍超負荷工作，整體的“內卷”壓力并沒有真正解決。

阿夫凱泰片則為這種超內卷狀態提供了一種全新的協調機制：像是找到了這支隊伍的核心指揮樞紐，不是簡單地命令誰停下，而是讓整個團隊接收統一指令，從而以更合理、更可持續的節奏協同工作，在保持必要功能的同時，系統性地避免過度消耗。

全新分子式的第二代心肌肌球蛋白抑制劑阿夫凱泰片，其特性也能滿足目前梗阻性HCM的未盡之需。首先是阿夫凱泰片的藥理學特性使其半衰期更短3，僅3-4天9,10，因此2周內可以達到穩定濃度3，8周達到最優劑量11。

其次，阿夫凱泰片對 CYP1A2、2B6、3A4 等主要同工酶無顯著抑制，且無時間依賴性抑制，在人肝微粒體和人肝細胞中，人肝細胞中均未表現出明顯的CYP誘導或抑制，這也提示藥物相互作用少12。

表：阿夫凱泰片在人肝微粒體中對CYP同工酶介導反應的抑制作用：表中數值為IC??（μM），>100 表示無顯著抑制作用（抑制率 < 50%），提示阿夫凱泰與 CYP 底物類藥物聯用時無需調整劑量。

此次阿夫凱泰片的獲批基于其關鍵性全球3期臨床研究SEQUOIA-HCM所取得的積極結果。研究達成通過心肺運動試驗（CPET）測得的峰值攝氧量（pVO?）主要研究終點以及LVOT-G變化、紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級改善等十項次要終點13。

其中相較于安慰劑組，經阿夫凱泰片治療24周后，pVO2水平較基線升高1.7mL/kg/min。同時相較于安慰劑組，使用阿夫凱泰片的受試者12周后，Valsalva動作后LVOT-G平均降幅達48mmHg，24周平均降幅達50mmHg，且2周后，Valsalva動作后LVOT-G便快速降低，平均降幅20mmHg11，阿夫凱泰片對Valsalva動作后LOVT壓差的影響在早期即可見到效果。

在心功能改善方面，經阿夫凱泰片治療12周NYHA心功能改善≥1級患者比例達48.6%，24周該比例達58.5%13。治療24周后基線符合室間隔減容術（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征14。

目前，HCM治療在心肌肌球蛋白抑制劑的問世后，正取得不斷的創新突破。隨著靶點的持續深入以及機制的開拓，更多中國 HCM 患者緊迫的需求正在被滿足，也期待未來能涌現更多治療選擇。

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