突破免疫治療瓶頸：抗體-凝集素嵌合體精準阻斷腫瘤“糖盾”

引言

盡管以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點阻斷療法已徹底改變了癌癥治療格局，但其有效性僅限于約20%的患者，如何擴大受益人群是當前面臨的緊迫挑戰。一項于2025年12月16日在線發表在《Nature Biotechnology》上的研究，提出了一種名為“抗體-凝集素嵌合體”的創新免疫療法，通過精準靶向腫瘤細胞表面的免疫抑制性糖類，有望突破現有免疫療法的瓶頸，為更廣泛的癌癥患者帶來新希望。

破解“糖免疫檢查點”：腫瘤免疫逃逸的新靶點

一個常見的腫瘤免疫逃逸機制是細胞表面糖基化的改變，這通常與不良的臨床結局相關 。許多人類腫瘤過度表達含有唾液酸的糖類，這些糖類能夠與免疫細胞上被稱為凝集素的免疫抑制性糖類結合受體相互作用，從而抑制抗腫瘤免疫反應。這些受體，如Siglecs家族，已被確定為導致免疫逃逸和治療耐藥的關鍵因素，然而，目前尚無獲批的癌癥免疫療法靶向這些所謂的“糖免疫檢查點”。

AbLec設計：雙管齊下，精準打擊

為解決這一未滿足的臨床需求，研究人員開發了抗體-凝集素嵌合體（AbLecs），這是一種分子級別的糖靶向免疫療法。AbLecs是一種工程化的抗體樣分子，巧妙地結合了兩個功能域：一個抗體片段抗原結合（Fab）域，用于將AbLecs引導至表達腫瘤相關抗原（如HER2）的癌細胞；以及一個凝集素域，用于結合癌細胞上的糖類，從而阻斷其與免疫細胞上抑制性凝集素受體的相互作用。

一旦AbLecs結合到癌細胞上，其Fc段便會與免疫細胞上的Fc受體結合，從而啟動抗腫瘤免疫反應 。研究人員假設，AbLecs能夠通過阻斷糖免疫檢查點來增強抗癌免疫反應。

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臨床前數據：療效超越傳統抗體

研究發現，AbLecs能夠在治療相關濃度下結合靶細胞，并選擇性地抑制凝集素-糖類相互作用 。在使用原代人免疫細胞的體外實驗中，AbLecs引發的癌細胞殺傷水平高于靶向相同抗原的傳統單克隆抗體。

令人驚訝的是，AbLecs的效果甚至優于腫瘤靶向抗體與Siglec阻斷抗體的組合。這表明，與傳統的抗體療法相比，嵌合的AbLec設計能夠實現更有效的糖免疫檢查點抑制。在人類癌癥的小鼠模型中，靶向HER2的AbLecs比美國FDA批準的抗HER2抗體曲妥珠單抗更能減少腫瘤負擔。-

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模塊化設計：潛力廣闊的治療平臺

AbLecs具有模塊化的特點，這意味著它們可以被定制以治療不同類型的癌癥，并展現出多種作用機制 。例如，研究人員已經生成了結合Siglec結合域和靶向HER2、CD20和EGFR的抗體Fab域的AbLecs，這些抗原在廣泛的人類癌癥中共同過表達。

此外，研究人員還設計了雙檢查點阻斷AbLecs，并證明它們能夠同時阻斷抑制性糖類和經典的免疫檢查點分子，如PD-1和PD-L1。所有測試過的AbLecs在改善抗癌免疫反應方面都優于其母體FDA批準的抗體。

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結語

越來越多的證據表明，糖免疫檢查點參與了導致已獲批和臨床階段檢查點抑制劑（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1和抗CD47抗體）耐藥的機制。AbLecs提供了一種阻斷糖免疫檢查點并因此應對這種耐藥機制的策略。它們在多種癌癥和作用機制中具有適應性，因此有潛力擴大癌癥免疫治療的覆蓋范圍，特別是對于那些不符合當前治療條件或對當前治療無反應的患者。

到目前為止，研究人員僅對AbLec可能配置中的一小部分進行了采樣。未來的工作將擴展AbLecs的庫，以靶向額外的癌癥抗原和凝集素受體，并探索替代的作用機制。在更多的動物癌癥模型中測試AbLec的療效，無論是單獨使用還是與已批準的分子和細胞免疫療法聯合使用，對于確定它們如何在臨床上得到最佳實施也將至關重要。總體而言，AbLecs代表了一類有前景的免疫療法，有潛力克服癌癥中一個主要的免疫逃逸機制。

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參考文獻：

1 .Targeting glycans for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2025 Dec 16.

2. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade.Nat Biotechnol. 2025 Dec 16

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