鼻咽癌治療的演進(jìn)格局

引言

鼻咽癌（NPC）是一種具有獨特區(qū)域分布和病因?qū)W的上皮性惡性腫瘤，其治療范式在過去數(shù)十年間經(jīng)歷了深刻的變革。得益于對NPC基因組學(xué)和免疫景觀的深入理解，治療策略已從單一的放射治療演進(jìn)為多學(xué)科綜合治療，并成功整合了化療與免疫治療。

一、鼻咽癌的分子驅(qū)動機(jī)制

NPC的發(fā)病機(jī)制與EB病毒（EBV）的潛伏感染密切相關(guān)。II型EBV潛伏感染在驅(qū)動上皮惡性轉(zhuǎn)化中扮演著關(guān)鍵角色，其病毒潛伏基因，尤其是潛伏膜蛋白1和2A（LMP1和LMP2A），通過調(diào)控增殖、分化和炎癥等關(guān)鍵通路，成為核心的致癌驅(qū)動因子。全外顯子組和全基因組測序研究進(jìn)一步揭示了其他體細(xì)胞驅(qū)動突變，包括通過EBV LMP1在超過90%的NPC中實現(xiàn)的核因子-κB（NF-κB）的組成性激活，以及TRAF3、CYLD、NFKBIA等關(guān)鍵負(fù)調(diào)控基因和ARID1A、BAP1、KMT2D/3等染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因的異常。

盡管“可成藥”突變（如PIK3CA突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）在NPC中較為少見（<5%），但其他特征為治療干預(yù)提供了豐富的機(jī)會。例如，在79%和47%的NPC中分別觀察到宿主先天性和適應(yīng)性免疫的破壞，這為免疫治療干預(yù)提供了理論基礎(chǔ)。此外，廣泛的表觀遺傳組和基因組不穩(wěn)定性導(dǎo)致了NPC中DNA修復(fù)缺陷和MTAP缺失的高發(fā)生率。

在生物標(biāo)志物開發(fā)方面，血漿EBV DNA檢測技術(shù)的進(jìn)步，通過對EBV基因組的靶向測序和片段組學(xué)分析，顯著提升了檢測精度，從而改善了NPC的早期篩查、治療后微小殘留病（MRD）監(jiān)測和預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。單細(xì)胞水平的轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)合空間維度技術(shù)揭示了NPC的腫瘤微環(huán)境（TME）富含表達(dá)PD1、TIGIT、LAG3和TIM3等免疫檢查點蛋白的耗竭T細(xì)胞表型，以及免疫抑制性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞。這些細(xì)胞成分，連同NPC TME中不同細(xì)胞區(qū)室的三級淋巴結(jié)構(gòu)，可能共同協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應(yīng)。

二、早期藥物開發(fā)

在過去十年中，NPC的早期臨床試驗已從評估在其他癌癥中已證實活性的新藥，轉(zhuǎn)向了針對NPC患者擴(kuò)展隊列的首次人體I/II期“籃子試驗”。除了細(xì)胞毒性化療，靶向表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體信號的藥物也在NPC中顯示出活性。

然而，ICI的初步發(fā)展因其在未經(jīng)選擇的人群中單藥活性有限而面臨挑戰(zhàn)，而旨在克服原發(fā)性耐藥的新型ICI組合策略的評估，則因缺乏免疫活性、患者來源的臨床前模型而受限。為填補(bǔ)這些空白，當(dāng)前的早期臨床試驗正聚焦于EBV潛伏蛋白和免疫檢查點蛋白等新靶點，以重塑TME。同時，抗體藥物偶聯(lián)物和雙特異性抗體的臨床試驗數(shù)量也在增加，治療性疫苗和工程化細(xì)胞療法也重新煥發(fā)了活力。

例如，在EBNA1抑制劑VK-2019的首次人體試驗中，部分患者觀察到了有臨床意義的緩解，腫瘤活檢顯示病毒基因表達(dá)被抑制且免疫相關(guān)通路被調(diào)節(jié)。值得注意的是，靶向B7-H3（一種在NPC中普遍上調(diào)的免疫檢查點分子）的抗體藥物偶聯(lián)物YL201，在重度預(yù)處理的NPC患者中顯示出令人鼓舞的活性，客觀緩解率（ORR）達(dá)到48.6% 。NPC中LMP1依賴性SSTR2表達(dá)的發(fā)現(xiàn)也賦予了其診療一體化的潛力，針對SSTR2的放射性配體療法臨床試驗正在進(jìn)行中。

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三、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC的治療

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC的治療格局隨著PD-1抑制劑被整合進(jìn)一線治療而發(fā)生了根本性改變。美國FDA基于III期JUPITER-02試驗批準(zhǔn)了toripalimab聯(lián)合吉西他濱-順鉑方案，該方案相較于吉西他濱-順鉑單藥顯著改善了無進(jìn)展生存期（PFS）（中位21.4個月 vs 8.2個月；HR = 0.52），3年總生存率（OS）也顯著提高（64.5% vs 49.2%；HR = 0.63），5年OS率更是超過了50%。類似的PFS獲益也在III期CAPTAIN-1st和RATIONALE-309試驗中分別由camrelizumab和tislelizumab證實。

然而，關(guān)于維持策略和克服ICI獲得性耐藥的挑戰(zhàn)依然存在。正在進(jìn)行的試驗正在評估toripalimab聯(lián)合卡培他濱的維持治療，以及nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合抗LAG3抗體relatlimab的方案。

在鉑類預(yù)處理過的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC患者中，III期KEYNOTE-122試驗顯示，pembrolizumab雖未優(yōu)于化療，但毒性更小。ICI雙藥療法已在II期試驗中進(jìn)行了探索，為患者提供了一種無化療的替代選擇。例如，nivolumab聯(lián)合ipilimumab在鉑類耐藥NPC中取得了38%的ORR和19.5個月的中位OS。Toripalimab聯(lián)合抗LAG3抗體LBL-007在免疫治療初治和經(jīng)治患者中的ORR分別為33.3%和11.8%。

鑒于NPC中VEGF的過表達(dá)及其在免疫逃逸中的作用，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療具有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)依據(jù)。PD-1抑制劑聯(lián)合VEGF酪氨酸激酶抑制劑的單臂II期試驗在重度預(yù)處理的NPC患者中報告了令人鼓舞的活性。但在既往接受過放療和血管侵犯的患者中需保持謹(jǐn)慎，因為一些研究報告了嚴(yán)重的鼻咽壞死、血栓和出血事件。在一項隨機(jī)II期試驗中，pembrolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗相較于pembrolizumab單藥顯著改善了ORR（58.3% vs 12.5%；RR = 4.7）和PFS（中位13.8個月 vs 1.6個月；HR = 0.25）。值得注意的是，38%在進(jìn)展后交叉至聯(lián)合組的患者對治療有反應(yīng)，表明該方案即使在PD-1耐藥疾病中也可能獲益。

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四、局部晚期NPC的治療

盡管采用了誘導(dǎo)化療和同步放化療（CCRT），仍有20-30%的局部晚期NPC患者在五年內(nèi)復(fù)發(fā)，凸顯了治療進(jìn)步的必要性 。PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC中的成功，激發(fā)了其更早整合進(jìn)治療策略的興趣。

III期CONTINUUM試驗顯示，在誘導(dǎo)化療和CCRT基礎(chǔ)上加用sintilimab改善了3年無事件生存期（EFS）（86% vs 76%；HR = 0.59）。III期DIPPER研究也顯示，在誘導(dǎo)化療和CCRT后輔助使用camrelizumab同樣改善了EFS（3年EFS 86.9% vs 77.3%；HR = 0.56） 。一項隨機(jī)II期試驗（NCT03925090）也報告，在CCRT基礎(chǔ)上聯(lián)合誘導(dǎo)和輔助toripalimab，相較于CCRT加安慰劑改善了2年無病生存期（92% vs 74%；HR 0.40），其III期確證性試驗（NCT04557020）正在進(jìn)行中 。在局部晚期環(huán)境中，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療也正在被探索（NCT05305131）。

這些研究共同表明，PD-1抑制劑在局部晚期NPC中具有治療獲益。除了療效，ICIs還可能實現(xiàn)治療降級，以減少長期化療或放療的毒性，目前正在III期TIRA試驗（NCT04907370）中進(jìn)行研究。然而，ICIs也存在潛在的長期免疫相關(guān)不良事件，因此謹(jǐn)慎選擇患者以最大化獲益-風(fēng)險比至關(guān)重要。在缺乏預(yù)測性生物標(biāo)志物的情況下，基于血漿EBV DNA水平或?qū)φT導(dǎo)化療反應(yīng)的風(fēng)險分層可能有所幫助，正如一項正在進(jìn)行的III期試驗（NCT04453826）所評估的，該試驗在反應(yīng)不佳的患者中使用camrelizumab。未來的發(fā)展方向應(yīng)優(yōu)先考慮生物標(biāo)志物開發(fā)、優(yōu)化患者選擇、確定ICI整合的最佳時機(jī)（誘導(dǎo)、同步或輔助）以及安全的降級治療策略。

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結(jié)語

NPC轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)展極大地改善了患者的臨床結(jié)局。此外，放療技術(shù)的改進(jìn)、質(zhì)子治療的應(yīng)用以及微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展也對此做出了積極貢獻(xiàn) 。未來的優(yōu)先事項應(yīng)聚焦于完善和協(xié)調(diào)血漿EBV DNA檢測平臺在NPC篩查中的臨床實施 。此外，應(yīng)優(yōu)先優(yōu)化和整合NPC在血漿和腫瘤中的臨床與組學(xué)特征分析，以在臨床實踐中實現(xiàn)免疫治療的個體化，并為早期臨床試驗選擇參與者。鑒于ICI在晚期NPC的姑息治療和新輔助治療中已顯示出顯著活性，可以預(yù)見在不久的將來，ICIs在早期NPC中的臨床研究也將成為現(xiàn)實。

參考文獻(xiàn)：

Evolving landscape of nasopharyngeal carcinoma therapy. Nat Cancer. 2025 Sep;6(9):1480-1482.

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