Cell Metab丨口服GPR40/GPR119雙激動劑協同激活腸道內分泌細胞

撰文 | 格格

胃腸道作為一個關鍵的感覺器官，通過感知營養物質、機械刺激等多種信號，在調控攝食、血糖穩態和新陳代謝中扮演著核心角色。這一過程主要依賴于腸道上皮中的腸內分泌細胞（EECs）。餐后，EECs被激活并分泌多種激素（如GLP-1、PYY、GIP、CCK），這些激素通過血液循環和迷走神經等途徑將信號傳遞至大腦及其他器官，從而協調生理反應【1】。基于這些激素的“腸促胰島素療法”已成為治療糖尿病和肥胖的重大成功【2-3】。然而，代謝手術（如胃旁路術） 提供了另一種強效模式，其核心假說在于手術改變了營養物質流向，使遠端腸道EECs被大量激活，導致多種激素出現超生理水平的協同分泌，這種強大的激素組合被認為是手術取得卓越療效的關鍵。因此，當前研究的一個前沿方向是開發一種口服療法，以模擬代謝手術所引發的這種多激素協同分泌模式。

近日，來自美國紐約Kallyope公司的Shirly Pinto研究團隊在Cell Metabolism雜志發表題為Gut enteroendocrine cell activation using a combination of GPR119 and GPR40 agonists results in synergistic hormone secretion in mice and humans的研究論文。該研究旨在通過開發靶向GPR119和GPR40的口服聯合激動劑，揭示其協同激活腸道內分泌細胞、模擬代謝手術效能的新機制，從而為肥胖和糖尿病提供一種非手術的創新療法。

研究人員通過對小鼠腸道細胞進行單細胞測序，構建了腸內分泌細胞（EECs）的詳細圖譜。分析發現，編碼GLP-1、PYY等多種飽腹激素的基因（如 Gcg, Pyy）與兩種靶點受體GPR40（由 Ffar1基因編碼）和GPR119的基因存在共表達現象，尤其是在回腸和結腸區域。這一關鍵發現促使他們提出核心科學假設：聯合使用GPR119和GPR40激動劑，可能會在表達這兩種受體的EECs上產生協同效應，從而引發更強的激素分泌。為了驗證這一假設，研究團隊使用了兩種經過工程化改造、口服生物利用度極低的激動劑K-833（GPR119激動劑）和K-757（GPR40激動劑），在小鼠回腸類器官實驗中發現，當兩者聯合使用時，產生了顯著的協同效應，效果遠超單獨用藥之和。

為了驗證在類器官中觀察到的協同效應是否能在活體動物中重現，研究團隊在小鼠體內進行了測試。實驗結果不僅證實了協同效應的存在，更揭示了其獨特的時空動態特征：聯合用藥引發了GIP、GLP-1和PYY等多種腸道激素的爆發式協同分泌，且這種分泌呈現出與胃腸道解剖分布高度一致的精確時序性——分泌GIP的近端腸道細胞最先被激活，導致GIP水平在用藥后1小時急劇升高；隨后，廣泛分布于小腸的GLP-1持續顯著增加；而主要由遠端腸道分泌的PYY則直到給藥后17-24小時才達到峰值。這一時序完美模擬了藥物隨消化物在腸道內移動并依次激活不同區段細胞的過程。更有意義的發現是，在大鼠模型中測得門靜脈內的活性GLP-1濃度高達體循環的6倍，這證實了腸道局部存在著遠超全身循環的激素“熱點”。這表明，聯合用藥的功效很可能主要通過高濃度的局部激素以旁分泌形式，直接作用于毗鄰的、表達了相應受體的迷走神經末梢，從而向大腦傳遞強烈的飽腹信號。

在功能上，研究發現 口服GPR119與GPR40聯合激動劑（K-833/K-757）能通過腸道激素依賴的方式有效改善血糖并減輕體重。更重要的是，在停用司美格魯肽后，改用K-833/K-757聯合治療能有效防止體重反彈，維持減重效果，提示該方案具有作為體重維持療法的潛力。所有代謝益處均歸因于其對腸道內分泌細胞的局部激活，而非全身性作用。

最后，研究人員 評估 了 口服GPR119激動劑K-833和GPR40激動劑K-757聯合用藥的安全性、藥代動力學和藥效學。研究結果顯示，該聯合療法在健康受試者中安全且耐受性良好，其主要不良反應為輕至中度的胃腸道反應（如惡心、嘔吐），與現有腸促胰島素類藥物相似，且兩藥間無藥代動力學相互作用。關鍵的藥效學分析表明，聯合用藥在人體內成功誘發了協同效應，導致GLP-1、PYY和CCK等多種腸道激素出現劑量依賴性的持久分泌，其激素譜變化與臨床前在小鼠和人類類器官模型中觀察到的數據高度一致，驗證了從臨床前到臨床的良好轉化。

圖1 口服GPR40/GPR119雙激動劑協同激活腸道內分泌細胞

總之， 這項研究首次發現，口服GPR119與GPR40受體激動劑（K-833/K-757）可通過協同激活腸道內分泌細胞，在小鼠和人類中實現超越代謝手術的多種激素協同分泌，并有效改善血糖和體重。該研究開創了一種非手術、模擬代謝手術激素譜的靶向治療新策略，為肥胖和糖尿病的治療提供了潛在突破性療法 。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00485-1

制版人： 十一

參考文獻

1. Murphy, K.G., Dhillo, W.S., and Bloom, S.R. (2006). Gut Peptides in the Regulation of Food Intake and Energy Homeostasis.Endocr. Rev.27, 719-727.

2. Drucker, D.J. (2022). GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity.Mol. Metab.57, 101351.

3. Bailey, C.J., Flatt, P.R., and Conlon, J.M. (2023). An update on peptidebased therapies for type 2 diabetes and obesity.Peptides161, 170939.

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