銅死亡再登頂刊！從表型到機(jī)制，從靶點到成藥，這篇 Cell用到兩大核心技能！

急性髓系白血病（AML）作為一種侵襲性極強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，長期以來面臨治療耐藥、復(fù)發(fā)率高的臨床困境，5 年生存率不足 30%。尋找全新作用機(jī)制治療靶點，是改善 AML 患者預(yù)后關(guān)鍵。2025年11月，Cell雜志發(fā)表題為 Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文，首次揭示血紅素生物合成是 AML 的選擇性依賴途徑，抑制該途徑可通過破壞線粒體功能、紊亂銅穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo) AML 細(xì)胞銅死亡，為 AML 治療提供新策略。

一、研究團(tuán)隊與核心背景

本研究由澳大利亞彼得?麥卡勒姆癌癥中心的 Lev M. Kats 教授、Alexander C. Lewis 博士和 Emily Gruber 博士共同領(lǐng)銜，聯(lián)合墨爾本大學(xué)、默多克兒童研究所等合作完成。Lev M. Kats 教授長期專注于血液系統(tǒng)腫瘤的代謝重編程與靶向治療研究，這是其團(tuán)隊在 AML 代謝調(diào)控領(lǐng)域的重大突破。

代謝重編程是 AML 核心特征之一，腫瘤細(xì)胞通過改造自身代謝通路滿足快速增殖需求，這也為靶向治療提供機(jī)會。血紅素作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵代謝物，參與線粒體能量代謝、信號傳導(dǎo)、鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控等多個核心生理過程；而銅死亡是 2022 年被發(fā)現(xiàn)的新型程序性細(xì)胞死亡方式，通過銅離子誘導(dǎo)脂酰化蛋白寡聚化引發(fā)細(xì)胞毒性應(yīng)激，和傳統(tǒng)的凋亡、鐵死亡等機(jī)制完全不同。此前已有研究發(fā)現(xiàn) AML 細(xì)胞中血紅素水平存在異常，但血紅素代謝與 AML 發(fā)生發(fā)展的具體關(guān)聯(lián)，以及能否成為治療靶點，一直是未解之謎 —— 這正是該研究的核心切入點。

二、核心研究發(fā)現(xiàn)

1. AML 細(xì)胞里，血紅素合成通路普遍 “罷工”

研究團(tuán)隊通過臨床樣本、細(xì)胞模型、動物實驗等多維度驗證發(fā)現(xiàn)，AML 細(xì)胞（尤其是負(fù)責(zé)腫瘤復(fù)發(fā)的白血病干細(xì)胞 LSCs）中，血紅素生物合成酶（HBEs）的表達(dá)量遠(yuǎn)低于正常造血細(xì)胞。在 Beat AML、TCGA-LAML 兩大國際臨床隊列，以及本地醫(yī)院 AML 患者樣本中，HBEs 的轉(zhuǎn)錄組和蛋白組表達(dá)均呈明顯下調(diào)趨勢，12 例 AML 患者樣本中就有 10 例出現(xiàn)血紅素水平顯著降低。

進(jìn)一步研究揭開了背后的原因：AML 的驅(qū)動突變（比如常見的 DNMT3A R882H、RUNX1 缺失）是導(dǎo)致HBEs下調(diào)罪魁禍?zhǔn)住Ｔ贖oxb8細(xì)胞模型中，只要表達(dá) DNMT3A R882H 突變體，或者敲除 RUNX1 基因，就能直接抑制 HBEs 表達(dá)，讓細(xì)胞內(nèi)血紅素含量減少約 50%。而且這種下調(diào)和 AML 細(xì)胞的干細(xì)胞特性密切相關(guān)，能幫助白血病干細(xì)胞維持自我更新能力，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2. 血紅素合成：AML 細(xì)胞的 “致命依賴”

通過分析DepMap數(shù)據(jù)庫，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一個關(guān)鍵現(xiàn)象：HBEs 是 AML 細(xì)胞特有選擇性依賴基因，和肺癌、肝癌等非 AML 腫瘤細(xì)胞相比，AML細(xì)胞對 HBEs 依賴程度顯著更高。在 OCI-AML3、MV4-11 等多種 AML 細(xì)胞系中，無論是用 CRISPR-Cas9 技術(shù)敲除 HBEs 關(guān)鍵基因（如 ALAS1、ALAD），還是使用工具抑制劑（SA 抑制 ALAD、NMP 抑制 FECH），都能顯著抑制 AML 細(xì)胞增殖，甚至誘導(dǎo)其死亡。

更值得關(guān)注的是，正常的 CD34 + 造血干細(xì)胞對 HBEs 抑制劑的耐受性遠(yuǎn)高于 AML 細(xì)胞，這意味著靶向 HBEs 存在明確的治療窗口—— 既能殺死腫瘤細(xì)胞，又不嚴(yán)重?fù)p傷正常造血功能。體內(nèi)實驗也證實：在 NSG 小鼠異種移植模型中，敲除 AML 細(xì)胞的 ALAD 基因后，小鼠外周血中白血病細(xì)胞負(fù)荷明顯降低，生存期延長約 30%，充分證明了靶向 HBEs 的體內(nèi)治療潛力。

3. 抑制血紅素合成，AML 細(xì)胞死于 “銅中毒”

為弄清 HBEs 抑制導(dǎo)致 AML 細(xì)胞死亡具體方式，研究團(tuán)隊進(jìn)行了代謝基因庫 CRISPR 文庫篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂酸合成相關(guān)基因（如 LIAS、LIPT1）敲除后，AML 細(xì)胞能免受 HBEs 抑制的毒性 —— 而這些基因正是銅死亡核心調(diào)控因子。驗證顯示，抑制HBEs會讓AML細(xì)胞出現(xiàn)銅死亡標(biāo)志性特征：脂酰化蛋白（如DLAT）發(fā)生寡聚化；這種寡聚化可通過補(bǔ)充銅螯合劑（BCS）或血紅素逆轉(zhuǎn)。

通過 ICP-MS 檢測，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，HBEs 抑制后 AML 細(xì)胞內(nèi)總銅含量升高 75%，線粒體和胞質(zhì)中都出現(xiàn)銅累積。與此同時，銅穩(wěn)態(tài)調(diào)控相關(guān)蛋白（如銅伴侶蛋白 CCS、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ATP7A）表達(dá)和定位都出現(xiàn)異常，進(jìn)一步加劇了銅毒性，最終導(dǎo)致 AML 細(xì)胞死亡。更關(guān)鍵的是，這種死亡方式對凋亡、鐵死亡、壞死性凋亡抑制劑都沒有響應(yīng)，明確證實這是銅死亡特有的機(jī)制。

4. 線粒體復(fù)合物 IV：連接血紅素缺失與銅死亡的 關(guān)鍵

研究團(tuán)隊并未止步于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象，而是進(jìn)一步追溯了上游機(jī)制，最終鎖定了線粒體復(fù)合物 IV（CIV）。CIV 是線粒體電子傳遞鏈關(guān)鍵組分，也是唯一需要血紅素和銅共同維持組裝功能的復(fù)合物。當(dāng) HBEs 被抑制、血紅素缺乏時，CIV 會組裝失敗，其活性完全喪失，未組裝 CIV 亞基會異常累積。

在 AML 細(xì)胞中，只要敲除 CIV 組裝相關(guān)基因（如 COX17、SCO1），就能模擬血紅素缺失的效果，直接誘導(dǎo) DLAT 寡聚化和銅死亡；敲除 LIAS 基因又能挽救這一效應(yīng)，證實了 CIV 破壞是銅死亡的上游觸發(fā)事件。至此，研究團(tuán)隊完整揭示了 “血紅素缺失→CIV 組裝失敗→銅穩(wěn)態(tài)紊亂→脂酰化蛋白寡聚化→銅死亡” 的分子鏈條。

5. 聯(lián)合治療：1+1>2 的增效策略

CRISPR 篩選還帶來另一個意外發(fā)現(xiàn)：糖酵解基因（如 SLC2A1、GPI）與血紅素生物合成途徑存在 合成致死關(guān)系，也就是說，同時抑制這兩個途徑，對AML細(xì)胞殺傷效果顯著增強(qiáng)。在AML細(xì)胞系中，SLC2A1 抑制劑（BAY-876）與 HBEs 抑制劑（NMP）聯(lián)合使用時，表現(xiàn)出明顯協(xié)同殺傷效應(yīng)，且這種協(xié)同性和 AML 細(xì)胞的血紅素水平相關(guān)。

背后機(jī)制很清晰：血紅素 / BACH1 軸限制 AML 細(xì)胞在電子傳遞鏈破壞后上調(diào)糖酵解的能力，讓 AML 細(xì)胞無法通過代謝代償存活。該發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了新思路 —— 通過聯(lián)合靶向血紅素生物合成和糖酵解通路，進(jìn)一步提升治療效果。

三、研究意義與臨床展望

這項研究的創(chuàng)新之處，在于首次將血紅素代謝、AML 的選擇性依賴和銅死亡機(jī)制串聯(lián)起來，不僅揭示了 AML 代謝重編程的新特征，更提供了具有實際轉(zhuǎn)化價值的治療靶點。和傳統(tǒng)治療相比，靶向 HBEs 有三大突出優(yōu)勢：一是選擇性強(qiáng)，專門針對 AML 細(xì)胞（尤其 LSCs），對正常造血干細(xì)胞毒性低；二是機(jī)制獨(dú)特，針對銅死亡通路，能克服傳統(tǒng)凋亡抑制劑的耐藥問題；三是可聯(lián)合治療，與糖酵解抑制劑協(xié)同增效，進(jìn)一步提升療效。

目前，HBEs 抑制劑還處于工具化合物階段，但這項研究為藥物開發(fā)指明了明確方向 —— 可以基于 HBEs 的晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計高特異性抑制劑，或者優(yōu)化現(xiàn)有工具化合物的藥代動力學(xué)特性。此外，HBEs 表達(dá)水平和血紅素含量還能作為潛在生物標(biāo)志物，幫助醫(yī)生篩選出適合該治療策略的 AML 患者，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

文章邏輯概括如下：探究 AML 最‘缺’什么 → 發(fā)現(xiàn)缺血紅素 → 追問‘缺了會怎樣’ → 發(fā)現(xiàn)缺血紅素把白血病干細(xì)胞鎖在‘干’狀態(tài) → 再追問‘再缺一點會怎樣’ → 觸發(fā)銅死亡 → 最后‘能不能成藥’ → 小鼠長期存活，并找到協(xié)同靶點。

該研究通過 “臨床樣本發(fā)現(xiàn)表型→細(xì)胞模型驗證→分子實驗解析機(jī)制→體內(nèi)實驗證實療效” 的完整研究鏈條，明確了血紅素生物合成是 AML 的選擇性依賴途徑，闡明抑制該途徑誘導(dǎo)銅死亡分子機(jī)制，為 AML 治療提供全新靶點和策略。