CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的突破

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前言

自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎，是機體免疫系統(tǒng)錯誤攻擊自身健康組織所致的慢性、致殘性疾病。傳統(tǒng)治療通常側(cè)重于免疫抑制，雖能控制癥狀但難以實現(xiàn)根治性緩解。近年來，嵌合抗原受體T細胞療法，這一在血液腫瘤領域取得革命性成功的細胞免疫療法，正展現(xiàn)出重塑自身免疫疾病治療格局的巨大潛力。

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作用機制：通過B細胞耗竭實現(xiàn)免疫“重置”

CAR-T療法在自身免疫疾病中的核心作用機制，是通過靶向并清除致病性的B淋巴細胞來實現(xiàn)的。在許多自身免疫性疾病中，B細胞扮演了關(guān)鍵角色，它們不僅產(chǎn)生攻擊自身組織的抗體，還作為抗原提呈細胞激活和維持致病性T細胞反應。

CAR-T細胞療法通過基因工程改造患者自身的T細胞，使其表達能夠特異性識別B細胞表面抗原（如CD19、CD20或BCMA）的嵌合抗原受體。這些改造后的CAR-T細胞被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，能像“生物導彈”一樣精準地識別并消滅表達相應抗原的B細胞，從而從源頭上切斷自身抗體的產(chǎn)生和抗原提呈過程。

臨床觀察和初步研究揭示了一個更深層次的現(xiàn)象：CAR-T細胞介導的B細胞清除似乎觸發(fā)了整個免疫系統(tǒng)的“重置”。有研究者推測，CAR-T細胞觸發(fā)了功能失調(diào)B細胞的總耗竭，迫使免疫系統(tǒng)不僅要重建B細胞庫，還要重塑其余的免疫部分，從而可能允許新的、健康的B細胞取代原有的致病性細胞。

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臨床進展

自2021年首例狼瘡患者接受CAR-T治療并取得成功以來，這一療法在自身免疫領域的應用已迅速擴展，并在多種難治性疾病中顯示出前所未有的療效。

1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2021年，一名20歲的德國重度狼瘡女性患者成為全球首位接受CAR-T治療的自身免疫病患者，這標志著該領域探索的開端。此后，多項研究和病例報告證實了CAR-T在狼瘡中的驚人效果。臨床醫(yī)生兼研究員David Simon，作為該早期治療的參與者之一，指出在狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎的CAR-T細胞療法試驗中，患者似乎被“治愈”了 。

這些患者失去了觸發(fā)疾病的自身抗體，且不再有任何癥狀，這是此前從未觀察到的現(xiàn)象?；谶@些積極的早期結(jié)果，針對狼瘡和重癥肌無力的III期臨床試驗也已啟動。

2. 潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎是一種影響結(jié)腸的炎癥性腸病，以腹痛、潰瘍和血性腹瀉為特征。2025年9月，德國Erlangen大學醫(yī)院的Markus Neurath及其同事報告了使用CAR-T細胞成功治療一名21歲女性潰瘍性結(jié)腸炎患者的案例。

治療后，該患者顯示出持續(xù)14周的緩解跡象，不再需要服藥，并能夠重返工作崗位。Neurath評價道：“結(jié)果相當驚人?！?他的團隊計劃在對更多患者進行測試后，推進到涉及許多個體的對照臨床試驗。

3. 其他自身免疫病

CAR-T療法的應用前景正擴展到更廣泛的自身免疫疾病譜。例如，針對系統(tǒng)性硬化癥和肌炎的I期和II期臨床試驗正在進行中。

此外，一項開創(chuàng)性的研究探索了使用來自供體的“現(xiàn)貨型”CAR-T細胞治療耐藥性狼瘡的可行性。供體來源的細胞可以像通用型CAR-T治療一樣大規(guī)模生產(chǎn)，從而縮短制造時間并降低成本。

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未來發(fā)展方向

盡管自體CAR-T療法已取得顯著成功，但其制造過程耗時、昂貴，且患者在接受治療前需接受免疫抑制治療，這帶來了感染和毒性的風險。未來的發(fā)展方向正聚焦于克服這些限制。

1. 通用型（供體來源）CAR-T

開發(fā)“現(xiàn)貨型”或通用型CAR-T細胞是當前的研究熱點。這種療法使用健康供者的T細胞進行改造，可預先制備并儲存，隨時用于治療多名患者，從而顯著降低成本和等待時間。

一項世界首創(chuàng)的研究使用了生物工程改造的供體來源免疫細胞，治療了兩種罕見且嚴重的自身免疫疾病。在該研究中，四名患有多器官受累形式狼瘡的女性患者，在接受了降低白細胞水平的化療后，輸注了供體來源的CAR-T細胞。三個月后，這些患者不再經(jīng)歷關(guān)節(jié)炎、血管腫脹和脫發(fā)等癥狀，其中一名患者處于緩解期且無需任何藥物。其余三名患者則接受了低劑量類固醇作為維持治療。

2. 體內(nèi)生成CAR-T細胞

一個更具顛覆性的未來方向是讓患者在體內(nèi)直接生成CAR-T細胞，從而完全避免體外細胞制造的復雜過程和相關(guān)的免疫抑制治療。研究者們正致力于開發(fā)多種方法來實現(xiàn)這一目標，例如通過病毒載體或納米顆粒將CAR基因直接遞送到患者體內(nèi)的T細胞中。

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結(jié)語

盡管前景光明，但CAR-T療法在自身免疫疾病中的應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，目前的數(shù)據(jù)多來自小樣本的早期研究或病例報告，其長期療效和安全性仍需更大規(guī)模的隨機對照試驗來驗證。其次，CAR-T療法本身可能帶來的副作用，如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性，在非腫瘤患者中的管理策略仍需優(yōu)化。

然而，現(xiàn)有的積極結(jié)果已為這一領域注入了強大的信心。展望未來，隨著通用型CAR-T技術(shù)的成熟和體內(nèi)生成CAR-T策略的突破，CAR-T療法有望從一種高度個性化、昂貴的“終極療法”，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N更可及、更便捷的標準化治療選擇，從而為全球數(shù)百萬飽受自身免疫疾病折磨的患者帶來真正的治愈希望。

參考文獻：

'They don't have symptoms': CAR-T therapies send autoimmune diseases into remission. Nature. 2025 Dec;648(8092):16-17.

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