為什么一疼就容易心慌？卡爾加里大學團隊揭示藍斑微環路分流調控疼痛與焦慮機制

很多人在長期疼痛的同時也會感到焦慮，但大腦是怎么把“痛”和“怕”聯系在一起的呢？研究發現，大腦中一個叫藍斑（LC）的小區域會接收來自導水管周圍灰質（vlPAG）的兩種信號：一種是“加油”的興奮信號，一種是“剎車”的抑制信號。

基于此，2025年12月13日，卡爾加里大學Gerald W. Zamponi研究團隊在Cell Reports雜志發表了“Locus coeruleus microcircuitry processes periaqueductal gray inputs into distinct outputs for regulation of pain and anxiety”揭示了藍斑的局部神經環路能夠將來自導水管周圍灰質的信號“分流”處理，分別產生調控疼痛和焦慮的不同輸出。

作者結合遺傳學手段實現對vlPAG至LC投射通路中特定細胞類型的靶向操控，并聯合運用光遺傳學、電生理記錄、鈣成像及行為學評估，系統闡明了該通路在神經病理性疼痛小鼠模型中如何調節疼痛與焦慮樣行為。發現來自vlPAG的谷氨酸能和GABA能輸入通過在LC及其周邊區域（peri-LC）內的特異性處理，分別差異化地調控疼痛和焦慮樣行為。作者的研究為理解LC如何調控關鍵行為輸出提供了重要見解。

圖一 光遺傳激活從vlPAG到藍LC的谷氨酸能投射可產生鎮痛作用

研究人員發現，大腦中腹外側導水管周圍灰質（vlPAG）向藍斑（LC）發出的谷氨酸能神經投射在疼痛調控中起關鍵作用。

通過光遺傳技術激活這一通路，無論是在神經損傷引起的慢性疼痛小鼠還是假手術對照小鼠中，都能顯著提高雙側后肢對機械刺激的縮爪閾值，表明該通路可產生雙側鎮痛效應；同時，在神經損傷小鼠中，這種激活還能減輕冷刺激誘發的異常性疼痛并減少因疼痛引發的回避行為，說明其不僅緩解疼痛的感覺成分，也改善疼痛帶來的情感與動機負擔。相反，抑制該通路對基礎痛覺無影響，提示其并非持續活躍，而是在需要時被調動。該效應在雄性和雌性小鼠中均存在，整體效果相似。

綜上，激活vlPAG到LC的谷氨酸能投射可有效調控疼痛的多個維度，為開發新型非阿片類鎮痛策略提供了重要依據。

圖二 光遺傳激活谷氨酸能vlPAG至LC的投射具有致焦慮作用

研究發現，激活大腦中從vlPAG到LC的谷氨酸能神經通路不僅能緩解疼痛，還會引發焦慮樣行為。在曠場和高架十字迷宮實驗中，光刺激該通路使小鼠更少進入中央或開放區域、活動減少，表現出明顯焦慮且這種效應在雄性和雌性小鼠中均存在。

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進一步實驗顯示，這條通路通過不同的下游路徑分別調控疼痛和焦慮：

鎮痛作用依賴于LC向脊髓投射的去甲腎上腺素能神經元，一旦這些神經元被特異性清除，vlPAG激活就無法再緩解同側肢體的疼痛；

致焦慮作用則不受這些神經元損毀的影響，說明它由LC的其他輸出通路介導。

簡言之，vlPAG→LC谷氨酸通路像一個“雙功能開關”：一邊通過脊髓通路止痛，另一邊通過其他腦區通路引發焦慮，兩者彼此獨立。

圖三 光遺傳激活GABA能vlPAG至LC投射不影響疼痛行為，但具有抗焦慮作用

研究人員發現，激活從vlPAG到LC的GABA能神經通路（抑制性信號）對疼痛本身沒有明顯作用，無論是機械痛敏還是疼痛引發的回避行為都沒有改變。但在焦慮相關測試中，效果卻很明顯：小鼠在曠場中央停留更久、站立更多、活動更頻繁，在高架十字迷宮中也更愿意進入開放臂，這些都說明它們焦慮減輕。此外，神經損傷小鼠在接受光刺激后還表現出更多探索行為，可能反映了情緒狀態的改善。

簡言之，這條GABA能通路不鎮痛但能抗焦慮，專門調節情緒而不影響疼痛感知。

圖四 vlPAG-LC通路通過不同下游通路雙向調控焦慮

為探究vlPAG至LC的GABA能投射產生抗焦慮作用是否依賴LC向mPFC的去甲腎上腺素輸出，作者在Vgat-Cre小鼠中激活該GABA能通路并用DSP4選擇性損毀LC對mPFC的去甲腎上腺素支配。

結果發現，一旦LC→mPFC通路被破壞，光遺傳激活vlPAG→LC的GABA能輸入便不再產生抗焦慮效應，小鼠在曠場和高架十字迷宮中的焦慮樣行為未見改善。而在Vglut2-Cre小鼠中，同樣損毀LC→mPFC通路卻不影響vlPAG→LC谷氨酸能激活所引起的致焦慮作用。這表明，LC通過不同的下行通路分別介導相反的情緒調控：其向mPFC的去甲腎上腺素投射特異性參與抗焦慮，而致焦慮則由其他非mPFC通路介導。

圖五 全文摘要總結

總結

這些發現揭示了vlPAG信號在LC與peri-LC中被精細分流，通過不同神經通路分別調控疼痛與焦慮，凸顯了該環路在情緒與痛覺整合中的關鍵作用，為靶向治療慢性疼痛伴焦慮障礙提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116699

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