Nat Commun丨劉銘漢團隊開發納米酶功能化智能水凝膠通過打破“ROS-鐵死亡-炎癥”惡性循環促進椎間盤修復

近日，Nature Communications在線發表了來自陸軍軍醫大學新橋醫院劉銘漢教授團隊完成的研究工作，題為Targeting the ROS-ferroptosis-inflammation cycle with a nanozyme-functionalized hydrogel for intervertebral disc repair。該研究揭示了IL6/STAT3信號軸在髓核細胞ROS-鐵死亡-炎癥惡性循環中的關鍵作用，并開發了一種負載長效廣譜抗氧化納米酶的智能動態水凝膠遞送系統，能夠靶向清除椎間盤退變微環境中的活性氧（ROS）并下調關鍵因子IL6的表達，為椎間盤修復提供了新的病因驅動型干預策略。

椎間盤退變是引發腰背痛的 “ 元兇 ” 之一，其背后隱藏著一個不斷惡化的致病循環：體內 超負荷 的活性氧（ ROS ）會引發氧化應激，進而啟動細胞鐵死亡程序，并 引發 持續性炎癥。 三者相互促進形成惡性循環，加速髓核細胞外基質降解和細胞死亡，最終導致椎間盤結構和功能喪失。 遺憾的是，臨床上至今仍缺乏能夠有效逆轉這一過程的手段。

基于此，研究團隊通過對人退變髓核組織的單細胞測序分析，證實了這一惡性循環的存在，為尋找干預靶點奠定了基礎。 在修復材料的選擇上，水凝膠因其具備三維網絡結構和力學性能可調控的特點，被視為椎間盤再生的理想支架。然而，傳統水凝膠的抗氧化 及靶向 效果往往難以持久。 為此，團隊創新性地構建了名為 PG@MBC 的智能動態水凝膠作為納米酶的遞送系統。

在材料設計方面，團隊利用髓核細胞膜包覆黑磷 @ 氧化鈰（ BP@CeO x ）構筑的納米酶（ MBC ），基于同源膜的親和性實現高效靶向髓核細胞。通過實驗及理論計算證實黑磷與氧化鈰雜化形成 II 型異質結，從而降低能帶間隙，增強空間電荷分離效率，延長電子 - 空穴對的壽命，提高電子傳輸效率，增強 Ce 3+ /Ce 4+ 循環的動力學性能，大幅度提升納米酶清除各類 ROS 的能力，最終實現 BP@CeO x 對 ROS 的快速捕獲與長效清除。此外，為了避免納米酶的流失，提高其在髓核部位的駐留能力以保證 ROS 清除的可持續性，團隊利用 PVA 和 UPy 接枝的明膠（ Gel- UPy ）負載 MBC ，制備 ROS 響應型納米酶遞送系統 PG@MBC ，其硼酸酯鍵的病理微環境中響應性斷裂實現納米酶的按需釋放。

在機制層面， PG@MBC 不僅能清除細胞內 ROS 、抑制髓核細胞鐵死亡，還可有效下調 IL6 的表達。團隊通過整合 Bulk RNA-seq 與 scRNA -seq 分析及系列實驗，證實 IL6 是連接炎癥與鐵死亡的核心樞紐，并可作為鐵死亡傳播的重要介質。進一步研究表明， PG@MBC 通過促進 E3 泛素連接酶 β - TrCP 與 RNA 結合蛋白 HuR 的相互作用，加速了 HuR 的泛素化降解。由于 HuR 是穩定 IL6 mRNA 的關鍵因子，其降解導致 IL6 mRNA 穩定性降低，從而抑制了 IL6/STAT3 信號軸的激活。這一作用最終阻斷了 IL6 介導的炎癥級聯放大與鐵死亡促進作用。

最后，研究團隊在大鼠椎間盤退變模型中驗證了 PG@MBC 的治療效果及機制。影像學和組織學分析表明水凝膠治療后的椎間盤結構和水分得到顯著恢復，鐵死亡及炎癥水平下降，機械性能測試結果證實治療后的椎間盤壓縮性能和抗疲勞能力接近健康椎間盤水平。這有力地證明， PG@MBC 能夠有效促進椎間盤結構與功能的雙重修復。

該項研究系統地闡明了“ ROS- 鐵死亡 - 炎癥”惡性循環在椎間盤退變中的關鍵作用，并開創性地提出了利用納米酶功能化智能水凝膠進行多靶點、長時效協同治療的新策略。這不僅深化了對椎間盤退變發病機制的理解，更重要的是，為開發針對這一重大疾病的創新型生物材料療法提供了堅實的理論依據和極具前景的解決方案。

陸軍軍醫大學新橋醫院骨科王雁秋博士后、譚璐教授為該論文的共同第一作者。陸軍軍醫大學新橋醫院骨科劉銘漢教授與譚璐教授為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66116-w

制版人：十一

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